Klasifikasi penyakit mitokondria

Tidak ada klasifikasi terpadu penyakit mitokondria karena ketidakpastian kontribusi mutasi genom nuklir terhadap etiologi dan patogenesisnya. Klasifikasi yang ada didasarkan pada dua prinsip: partisipasi protein mutan dalam reaksi fosforilasi oksidatif dan apakah protein mutan dikodekan oleh DNA mitokondria atau nuklir.

Berdasarkan dualitas pengkodean protein mitokondria dari proses respirasi jaringan dan fosforilasi oksidatif (nuklir dan mitokondria murni), 3 kelompok penyakit keturunan dibedakan menurut prinsip etiologi.

• Penyakit mitokondria yang disebabkan oleh mutasi gen DNA nuklir:
  • cacat pada substrat transportasi;
  • cacat pada penggunaan substrat;
  • cacat enzim siklus Krebs;
  • gangguan fosforilasi oksidatif;
  • gangguan pada rantai pernapasan; o cacat pada impor protein.
• Penyakit mitokondria yang didasarkan pada mutasi pada DNA mitokondria:
  • mutasi sporadis;
  • mutasi titik gen struktural;
  • mutasi titik gen sintetis.
• Penyakit mitokondria yang berhubungan dengan gangguan efek sinyal intergenomik:
  • beberapa penghapusan DNA mitokondria, tetapi diwariskan secara dominan autosomal;
  • penghapusan (pengurangan jumlah) DNA mitokondria, yang diwariskan secara resesif autosom.

Ada juga penyakit mitokondria yang didapat terkait dengan paparan racun, obat-obatan, dan penuaan.

Saat ini, patogenesis penyakit mitokondria telah dipelajari dengan cukup baik. Dalam bentuk diagram, dapat disajikan langkah demi langkah sebagai berikut: pengangkutan substrat, oksidasinya, siklus Krebs, fungsi rantai pernapasan, penggabungan respirasi jaringan, dan fosforilasi oksidatif. Pengangkutan substrat dilakukan dengan bantuan protein pengangkut khusus - translokase, yang mentransfer asam dikarboksilat, ATP, ADP, ion kalsium, glutamat, dll. Substrat utama mitokondria adalah piruvat dan asam lemak, yang pengangkutannya disediakan oleh karnitin palmitoiltransferase dan karnitin.

Oksidasi substrat terjadi dengan partisipasi enzim kompleks piruvat dehidrogenase, yang terdiri dari 3 enzim: piruvat dehidrogenase, lipoat asetiltransferase dan lipoamida dehidrogenase dengan pembentukan asetil-KoA, yang termasuk dalam siklus Krebs. Pemanfaatan asam lemak terjadi secara bertahap dalam proses oksidasi beta. Selama reaksi ini, elektron yang terbentuk ditransfer ke rantai pernapasan mitokondria. Dekomposisi piruvat lengkap terjadi dalam siklus Krebs, menghasilkan pembentukan molekul NAD dan FAD yang mentransfer elektronnya ke rantai pernapasan. Yang terakhir dibentuk oleh 5 kompleks multienzim, 4 di antaranya mengangkut elektron, dan yang kelima mengkatalisis sintesis ATP. Kompleks rantai pernapasan berada di bawah kendali ganda genom nuklir dan mitokondria.

Dari sudut pandang patogenesis, 3 kelompok utama penyakit mitokondria dapat dibedakan.

• Penyakit proses fosforilasi oksidatif.
• Penyakit beta-oksidasi asam lemak.
• Cacat metabolisme piruvat dan siklus Krebs.

Dari sudut pandang cacat biokimia utama, penyakit mitokondria dibagi menjadi beberapa kelompok berikut.

• Cacat pada pengangkutan substrat.
  • Defisiensi monokarboksitranslokase.
  • Gangguan transportasi karnitin-asilkarnitin (defisiensi karnitin otot primer, defisiensi karnitin sistemik, bentuk campuran defisiensi karnitin, defisiensi karnitin sekunder, defisiensi karnitin palmitoiltransferase 1 dan 2, defisiensi gabungan karnitin dan karnitin palmitoiltransferase).
• Cacat dalam pemanfaatan substrat.
  • Cacat oksidasi piruvat:
    • defisiensi piruvat dekarboksilase;
    • defisiensi dihidrolipoiltransasetilase;
    • defisiensi dihidrolipoil dehidrogenase;
    • defisiensi piruvat dehidrogenase;
    • defisiensi piruvat karboksilase;
    • defisiensi karnitin asetiltransferase.
• Cacat dalam metabolisme asam lemak bebas: cacat pada beta-oksidasi asam lemak.
• Cacat rantai pernafasan.
  • Cacat kompleks NADH:KoQ reduktase (dengan kadar karnitin normal dan dengan defisiensi karnitin).
  • Cacat kompleks KoQ sitokrom b, cl-reduktase (defisiensi KoQ-10, defisiensi protein Fe-S, defisiensi sitokrom b, defisiensi gabungan sitokrom b dan cl).
  • Defisiensi sitokrom A, A3.
  • Defisiensi sitokrom a, a3 dan b.
• Cacat dalam penyimpanan dan transmisi energi.
  • Gangguan fosforilasi oksidatif dengan hipermetabolisme (penyakit Luft).
  • Gangguan fosforilasi oksidatif tanpa hipermetabolisme.
  • Defisiensi ATPase mitokondria.
  • Defisiensi adenin nukleotida translokase.

Saat ini, klasifikasi yang diadopsi didasarkan pada prinsip etiologi, dengan beberapa subkelompok penyakit diidentifikasi dalam setiap kelompok. Ini adalah yang paling dapat dibenarkan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]