Kolestasis - Gejala

Gejala utama kolestasis (baik akut maupun kronis) adalah gatal-gatal pada kulit dan malabsorpsi. Kolestasis kronis ditandai dengan kerusakan tulang (osteodistrofi hepatik), endapan kolesterol (xantoma, xantelasma), dan pigmentasi kulit akibat akumulasi melanin. Tidak seperti pasien dengan penyakit hepatoseluler, kelemahan dan kelelahan jarang terjadi. Pada pemeriksaan fisik, hati biasanya membesar, bertepi halus, padat, dan tidak nyeri. Splenomegali jarang terjadi kecuali ada sirosis bilier dan hipertensi portal. Tinja berubah warna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kulit gatal dan penyakit kuning

Gatal-gatal pada kulit dan penyakit kuning muncul dengan gangguan yang sangat nyata pada fungsi ekskresi hepatosit.

Gatal-gatal pada sindrom kolestasis disebabkan oleh pruritogen yang disintesis di hati, serta senyawa opiat endogen yang memengaruhi mekanisme neurotransmitter sentral. Mungkin, peran tertentu dalam munculnya gatal-gatal pada kulit dimainkan oleh akumulasi asam empedu dalam darah dan iritasi pada ujung-ujung saraf kulit. Namun, tidak ada korelasi langsung yang ketat antara intensitas gatal-gatal pada kulit dan kadar asam empedu dalam darah. Gatal-gatal pada sindrom kolestasis bisa sangat terasa, bahkan menyakitkan, membuat pasien mudah tersinggung, mengganggu tidur, dan menyebabkan garukan terus-menerus. Beberapa goresan dan lecet ditentukan pada kulit, yang dapat terinfeksi, kulit menebal, menjadi kering (yang juga difasilitasi oleh kekurangan vitamin A yang larut dalam lemak, yang penyerapannya terganggu pada kolestasis).

Diasumsikan bahwa gatal-gatal pada kulit akibat kolestasis disebabkan oleh senyawa-senyawa yang biasanya dikeluarkan melalui empedu dan, mungkin, disintesis di hati (ini didukung oleh hilangnya rasa gatal pada tahap akhir gagal hati). Mengonsumsi kolestiramin efektif, tetapi obat tersebut memiliki kemampuan untuk mengikat banyak senyawa, yang membuatnya tidak mungkin untuk mengisolasi agen spesifik yang bertanggung jawab atas timbulnya rasa gatal.

Senyawa yang dapat menyebabkan pruritus dengan memengaruhi mekanisme neurotransmitter sentral telah menarik perhatian yang lebih besar. Data dari penelitian hewan dan uji coba obat menunjukkan peran peptida opioid endogen dalam perkembangan pruritus. Hewan dengan kolestasis mengembangkan keadaan analgesia karena akumulasi opiat endogen, yang dapat dihilangkan dengan nalokson. Tingkat keparahan pruritus pada pasien dengan kolestasis dikurangi dengan pengobatan dengan nalokson. Antagonis reseptor serotonin 5-HT3, ondansetron, juga mengurangi pruritus pada pasien dengan kolestasis. Penelitian lebih lanjut tentang patogenesis pruritus dan pencarian metode yang efektif dan aman untuk memerangi gejala kolestasis yang menyakitkan dan terkadang melemahkan ini diperlukan.

Penyakit kuning dapat muncul bersamaan dengan kolestasis, dan terkadang muncul kemudian. Penyebab utama penyakit kuning adalah pelanggaran ekskresi bilirubin dan masuknya bilirubin ke dalam darah. Bilirubin yang berlebihan dalam darah menyebabkan warna kulit yang sesuai. Dengan sindrom kolestasis yang berkepanjangan, penyakit kuning dapat berubah menjadi warna zaitun kehijauan atau gelap. Biasanya, kekuningan yang nyata pada kulit dan selaput lendir yang terlihat muncul ketika kadar bilirubin dalam darah adalah 50 μmol/l dan lebih tinggi.

Dalam kasus yang jarang terjadi, pada apa yang disebut kolestasis terdisosiasi, ekskresi bilirubin mungkin tidak terganggu dan penyakit kuning tidak ada.

Xantoma kulit

Xantoma kulit merupakan penanda kolestasis yang cukup umum dan khas. Xantoma merupakan formasi lunak berwarna kuning yang datar atau sedikit menonjol di atas kulit. Biasanya terletak di sekitar mata (di area kelopak mata atas - xanthelasma), di lipatan telapak tangan, di bawah kelenjar susu, di leher, dada, dan punggung. Xantoma dalam bentuk tuberkel dapat terletak di permukaan ekstensor sendi besar, di bokong. Bahkan, kerusakan saraf, selubung tendon, dan tulang dapat terjadi. Xantoma disebabkan oleh retensi lipid dalam tubuh, hiperlipidemia, dan pengendapan lipid di kulit. Xantoma biasanya muncul dengan hiperkolesterolemia yang melebihi 11 mmol/l dan telah ada selama 3 bulan atau lebih. Ketika penyebab kolestasis dihilangkan dan kadar kolesterol dinormalisasi, xantoma dapat menghilang.

Xantoma kulit berkembang secara proporsional dengan kadar lipid serum. Munculnya xantoma didahului oleh peningkatan kadar kolesterol serum jangka panjang (lebih dari 3 bulan) di atas 11,7 μmol/l (450 mg%). Xantoma menghilang dengan resolusi kolestasis dan normalisasi kadar kolesterol atau pada tahap terminal gagal hati.

Kotoran Acholia dan steatorea

Pada sindrom kolestasis, feses berubah warna menjadi putih (akholia), yang disebabkan oleh tidak adanya sterkobilinogen, yang tidak terbentuk di usus besar karena kurangnya empedu yang masuk ke duodenum. Pada saat yang sama, penyerapan lemak di usus halus terganggu (akibat kekurangan asam empedu), yang menyebabkan steatorea (feses "berlemak").

Steatorea disebabkan oleh kandungan garam empedu yang tidak mencukupi dalam lumen usus, yang diperlukan untuk penyerapan lemak dan vitamin yang larut dalam lemak A, D, K, E, dan berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit kuning. Tidak ada pelarutan lipid secara misel yang memadai. Tinja menjadi cair, berwarna lemah, banyak, dan berbau busuk. Warna tinja dapat digunakan untuk menilai dinamika obstruksi bilier (lengkap, intermiten, sembuh).

Gangguan penyerapan lemak yang parah dan jangka panjang berkontribusi terhadap perkembangan penurunan berat badan.

[ 6 ], [ 7 ]

Kekurangan vitamin yang larut dalam lemak

Pada sindrom kolestasis, penyerapan vitamin A, D, E, K yang larut dalam lemak terganggu dan muncul tanda-tanda klinis hipovitaminosis yang sesuai.

Kekurangan vitamin D menyebabkan perkembangan yang disebut osteodistrofi hati. Hal ini juga diperparah oleh gangguan penyerapan kalsium di usus secara bersamaan. Osteodistrofi hati memanifestasikan dirinya dalam kerusakan tulang, perkembangan osteoporosis difus, yang ditandai dengan nyeri pada tulang, di tulang belakang, patah tulang yang mudah terjadi, terutama tulang rusuk, fraktur kompresi tulang belakang.

Tidak hanya kekurangan vitamin D dan gangguan penyerapan kalsium di usus yang berperan dalam perkembangan osteoporosis, tetapi juga faktor-faktor seperti hiperproduksi hormon paratiroid, sekresi kalsitonin yang tidak memadai, dan penurunan proliferasi osteoblas di bawah pengaruh bilirubin berlebih.

Kekurangan vitamin K ditandai dengan penurunan kadar protrombin dalam darah dan sindrom hemoragik.

Kekurangan vitamin E berdampak pada disfungsi otak kecil (ataksia serebelum), polineuropati perifer (mati rasa, rasa terbakar pada kaki, kelemahan otot kaki, penurunan sensitivitas dan refleks tendon), serta degenerasi retina.

Tanda-tanda klinis kekurangan vitamin E paling sering diamati pada anak-anak dan lebih jarang pada orang dewasa.

Kekurangan vitamin A ditandai dengan kulit kering dan bersisik (terutama pada telapak tangan) serta gangguan penglihatan dalam gelap (berkurangnya adaptasi terhadap gelap - "rabun senja").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Pembentukan batu di saluran empedu

Pembentukan batu di saluran empedu dapat diamati dengan kolestasis yang berkepanjangan. Diagnosis klinis dan instrumental. Penyakit batu empedu dapat diperumit oleh kolangitis bakteri, yang gejala utamanya adalah nyeri di hipokondrium kanan, demam disertai menggigil, dan pembesaran hati).

Osteodistrofi hati

Kerusakan tulang merupakan komplikasi dari penyakit hati kronis, terutama yang bersifat kolestatik, yang telah diteliti secara paling rinci. Nyeri tulang dan patah tulang diamati. Osteomalasia dan osteoporosis merupakan kemungkinan penyebabnya. Penelitian pada sirosis bilier primer dan kolangitis sklerosis primer telah menunjukkan bahwa dalam kebanyakan kasus kerusakan tulang disebabkan oleh osteoporosis, meskipun osteomalasia juga berperan.

Lesi tulang menunjukkan gejala nyeri punggung (biasanya di tulang belakang toraks atau lumbar), penurunan tinggi badan, kompresi badan vertebra, fraktur dengan trauma minimal, terutama pada tulang rusuk. Sinar-X tulang belakang dapat menunjukkan penurunan kepadatan dan fraktur kompresi badan vertebra.

Kepadatan mineral tulang dapat ditentukan dengan fotometri serapan ganda. Pada 31% dari 123 wanita dengan sirosis bilier primer, kerusakan tulang parah terdeteksi menggunakan metode ini. Selanjutnya, fraktur diamati pada 7%. Kepadatan mineral tulang yang berkurang juga terdeteksi pada pasien dengan kolangitis sklerosis primer lanjut dengan kadar bilirubin yang tinggi.

Patogenesis lesi tulang belum sepenuhnya dijelaskan. Beberapa faktor diasumsikan terlibat. Struktur normal jaringan tulang dipertahankan oleh keseimbangan dua proses yang berlawanan arah: resorpsi tulang oleh osteoklas dan pembentukan tulang baru oleh osteoblas. Remodeling jaringan tulang dimulai dengan penurunan jumlah sel di zona tulang yang tidak aktif. Osteoklas, yang menyerap tulang, membentuk lakuna. Sel-sel ini kemudian digantikan oleh osteoblas, yang mengisi lakuna dengan tulang baru (osteoid), kolagen, dan protein matriks lainnya. Kemudian, proses mineralisasi osteoid yang bergantung pada kalsium dan, akibatnya, bergantung pada vitamin D terjadi. Gangguan tulang metabolik mencakup dua bentuk utama: osteomalasia dan osteoporosis. Pada osteoporosis, kehilangan jaringan tulang (matriks dan elemen mineral) diamati. Pada osteomalasia, mineralisasi osteoid terganggu. Verifikasi gangguan tulang pada kolestasis kronis dilakukan dengan menggunakan biopsi dan pemeriksaan jaringan tulang menggunakan teknik khusus.

Penelitian telah menunjukkan bahwa dalam kebanyakan kasus, osteodistrofi hati diwakili oleh osteoporosis. Pada penyakit kolestatik kronis, baik penurunan pembentukan tulang baru maupun peningkatan resorpsi tulang telah diidentifikasi. Telah disarankan bahwa pada tahap awal lesi presirosis, terjadi pelanggaran proses pembentukan tulang, sedangkan pada sirosis, terjadi peningkatan resorpsi. Pada wanita tanpa penyakit hati, proses pembentukan tulang baru dan resorpsi tulang meningkat selama menopause, dengan yang terakhir mendominasi. Hal ini dapat berperan dalam kerusakan tulang pada sirosis bilier primer pada wanita menopause.

Penyebab osteoporosis pada penyakit hati kolestatik kronis belum dapat dipastikan secara pasti. Banyak faktor yang terlibat dalam metabolisme tulang yang mungkin memiliki signifikansi patogenetik: vitamin D, kalsitonin, hormon paratiroid, hormon pertumbuhan, hormon seks. Kondisi tulang pada pasien dengan kolestasis kronis dipengaruhi oleh faktor eksternal seperti mobilitas terbatas, gizi buruk, dan massa otot yang menurun. Kadar vitamin D menurun karena gangguan penyerapan, asupan makanan yang tidak memadai, dan paparan sinar matahari yang tidak mencukupi. Namun, pengobatan vitamin D tidak memengaruhi kondisi jaringan tulang. Proses aktivasi vitamin D di hati (25-hidroksilasi) dan ginjal (1-hidroksilasi) tidak terganggu.

Studi terkini telah menunjukkan penurunan proliferasi osteoblas sebagai respons terhadap plasma dari pasien dengan penyakit kuning; bilirubin tak terkonjugasi, tetapi bukan asam empedu, memberikan efek penghambatan |451. Data ini dapat membantu menjelaskan gangguan dalam pembentukan tulang pada kolestasis kronis, tetapi memerlukan konfirmasi lebih lanjut.

Pengobatan dengan asam ursodeoksikolat tidak menghentikan kehilangan tulang pada pasien dengan sirosis bilier primer. Setelah transplantasi hati, kepadatan tulang meningkat hanya setelah 1-5 tahun. Selama tahun pertama, fraktur spontan umum terjadi pada 35% pasien dengan kolangitis sklerosis primer. Salah satu alasan tingginya angka fraktur mungkin adalah penggunaan kortikosteroid untuk imunosupresi. Kadar vitamin D tidak kembali normal selama beberapa bulan setelah transplantasi. Oleh karena itu, terapi penggantian dianjurkan.

Penentuan kadar vitamin D pada pasien dengan kolestasis kronis sangat penting, karena osteomalasia, meskipun jarang terjadi, mudah diobati. Saat mempelajari isoenzim alkali fosfatase serum, selain fraksi hati, fraksi tulang dari enzim tersebut dapat meningkat. Tidak mungkin untuk memprediksi perkembangan perubahan tulang berdasarkan kadar kalsium dan fosfor dalam serum. Radiografi mengungkapkan perubahan karakteristik osteomalasia: pseudofraktur, zona longgar. Rontgen tangan mengungkapkan penipisan jaringan tulang. Biopsi tulang mengungkapkan massa osteoid lebar yang tidak mengalami kalsifikasi di sekitar trabekula. Ada banyak alasan untuk penurunan kadar vitamin D. Pasien dengan kolestasis kronis tidak menghabiskan cukup waktu di luar ruangan di bawah sinar matahari dan mengikuti diet yang tidak memadai. Steatorrhea dan malabsorpsi dapat diperburuk oleh penggunaan kolestiramin jangka panjang.

Manifestasi lain dari patologi tulang adalah osteoartropati yang menyakitkan pada pergelangan kaki dan pergelangan tangan - komplikasi non-spesifik dari penyakit hati kronis.

Gangguan metabolisme tembaga

Sekitar 80% tembaga yang diserap biasanya dikeluarkan melalui empedu dan dibuang melalui feses. Dalam semua bentuk kolestasis, tetapi terutama dalam bentuk kronis (misalnya, sirosis bilier primer, kolangitis sklerosis primer, atresia bilier), tembaga terakumulasi di hati pada konsentrasi yang khas untuk penyakit Wilson atau bahkan melebihi konsentrasi tersebut. Dalam kasus yang jarang terjadi, cincin kornea berpigmen yang menyerupai cincin Kayser-Fleischer dapat dideteksi.

Endapan tembaga di hati dideteksi oleh histokimia (pewarnaan rhodanin) dan dapat diukur dengan biopsi. Protein pengikat tembaga dideteksi oleh pewarnaan orcein. Metode ini secara tidak langsung mengonfirmasi diagnosis kolestasis. Tembaga yang terakumulasi dalam kolestasis tampaknya tidak bersifat hepatotoksik. Mikroskop elektron mendeteksi tembaga dalam lisosom padat elektron, tetapi perubahan organel yang terkait dengan tembaga sitosolik yang merupakan ciri khas penyakit Wilson tidak diamati. Dalam kolestasis, tembaga terakumulasi dalam hepatosit dalam bentuk yang tidak beracun.

Perkembangan insufisiensi hepatoseluler

Insufisiensi hepatoseluler berkembang perlahan, fungsi hati pada kolestasis tetap utuh untuk waktu yang lama. Insufisiensi hati terjadi ketika penyakit kuning berlangsung selama 3-5 tahun; ini dibuktikan dengan peningkatan penyakit kuning yang cepat, munculnya asites, edema, dan penurunan kadar albumin dalam serum. Gatal-gatal pada kulit berkurang, perdarahan tidak merespons pengobatan dengan pemberian vitamin K parenteral. Pada tahap terminal, ensefalopati hati berkembang.

Oksidasi mikrosomal obat. Pada pasien dengan kolestasis intrahepatik, penurunan kadar sitokrom P450 diamati sebanding dengan tingkat keparahan kolestasis.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Gejala ekstrahepatik kolestasis

Selain gejala yang jelas seperti penyakit kuning dan gatal, kolestasis disertai dengan manifestasi lain yang kurang terlihat, terutama pada kasus obstruksi bilier. Komplikasi serius dapat terjadi jika pasien melemah (dehidrasi, kehilangan darah, operasi, manipulasi medis dan diagnostik). Aktivitas sistem kardiovaskular berubah, reaksi vaskular sebagai respons terhadap hipotensi arteri (vasokonstriksi) terganggu. Sensitivitas ginjal terhadap efek merusak dari hipotensi arteri dan hipoksia meningkat. Pertahanan tubuh terganggu pada sepsis dan penyembuhan luka. Peningkatan waktu protrombin dikoreksi dengan pemberian vitamin K, tetapi disfungsi trombosit dapat menjadi penyebab gangguan koagulasi. Mukosa lambung menjadi lebih rentan terhadap ulserasi. Penyebab perubahan tersebut bervariasi. Asam empedu dan bilirubin mengganggu metabolisme dan fungsi sel. Perubahan komposisi lipid serum memengaruhi struktur dan fungsi membran. Endotoksemia dapat memiliki efek yang merusak. Dengan demikian, gangguan metabolik dan fungsional pada penderita kolestasis dan penyakit kuning berat pada kondisi tertentu (pembedahan, manipulasi terapeutik dan diagnostik) dapat berujung pada berkembangnya gagal ginjal akut, pendarahan, disertai penyembuhan luka yang buruk dan risiko sepsis yang tinggi.

Bentuk kolestasis herediter yang langka meliputi sindrom Summerskill dan penyakit Byler (sindrom).

Sindrom Summerskill adalah kolestasis familial jinak yang berulang yang ditandai dengan episode penyakit kuning kolestatik yang berulang, dimulai pada masa kanak-kanak, dan perjalanan penyakit yang menguntungkan (tanpa perkembangan menjadi sirosis hati).

Penyakit Byler (sindrom) adalah kolestasis familial intrahepatik progresif yang disebabkan oleh patologi gen pada kromosom XVIII, ditandai dengan perjalanan penyakit yang fatal dengan pembentukan dini sirosis bilier pada hati dan hasil yang fatal.

Kolestasis intrahepatik kehamilan merupakan penyakit jinak yang berkembang selama kehamilan dan dimanifestasikan oleh sindrom kolestasis.

Patogenesis penyakit ini disebabkan oleh peningkatan sekresi progesteron, estrogen, hormon plasenta, dan tingginya sintesis kolesterol di hati. Kehamilan mungkin menjadi predisposisi munculnya cacat genetik yang sudah ada sebelumnya dalam sekresi empedu. Kolestasis intrahepatik kehamilan berkembang pada bulan-bulan terakhir kehamilan dan dimanifestasikan oleh penyakit kuning, gatal-gatal pada kulit, dan tanda-tanda laboratorium kolestasis.

Pemeriksaan histologis hati menunjukkan kolestasis sentrilobular tanpa nekrosis hepatosit.

Dalam beberapa tahun terakhir, sindrom "menghilangnya saluran empedu" telah dibahas. Sindrom ini mencakup penyakit yang ditandai dengan berkurangnya saluran empedu:

• sirosis bilier primer pada hati;
• kolangitis sklerosis primer;
• kolangitis autoimun (mirip dengan sirosis bilier primer pada hati dalam hal manifestasi klinis dan morfologis, tetapi berbeda dengan tidak adanya antibodi antimitokondria);
• kolangitis dengan etiologi yang diketahui (dengan infeksi cytomegalovirus, kriptosporidiosis, dengan latar belakang keadaan imunodefisiensi, termasuk AIDS);
• kolangitis bakterial berulang akibat infeksi kista duktus intrahepatik (pada penyakit Caroli);
• atresia kongenital atau hipoplasia saluran empedu;
• kolestasis, fibrosis kistik, dan sarkoidosis.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]