Mieloleukaemia kronis

Leukemia mielogenus kronik (leukemia granulositik kronik, leukemia mielogenus kronik, leukemia myeloid kronik) berkembang ketika, sebagai akibat dari transformasi ganas dan mieloproliferasi klonal sel induk pluripoten, hiperproduksi granulosit yang belum matang dimulai.

Penyakit ini awalnya asimtomatik. Perkembangan leukemia mielogenus kronis bersifat laten dengan stadium penyakit "jinak" yang tidak spesifik (malaise, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan), secara bertahap bergerak ke fase akselerasi dan krisis dengan gejala penyakit yang lebih jelas, seperti splenomegali, pucat, perdarahan, kecenderungan perdarahan subkutan, demam, limfadenopati, dan perubahan kulit. Untuk menegakkan diagnosis, perlu dilakukan pemeriksaan apusan darah tepi, aspirasi sumsum tulang, dan penentuan kromosom Philadelphia. Penggunaan imatinib telah meningkatkan respons terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup pasien secara signifikan. Kemampuan imatinib untuk menyebabkan penyembuhan saat ini sedang dipelajari. Obat-obatan mielosupresif (misalnya, hidroksiurea), transplantasi sel punca, interferon a juga digunakan untuk pengobatan.

Leukemia mielogenus kronis mencakup sekitar 15% dari semua leukemia pada orang dewasa. Penyakit ini terjadi pada semua usia, tetapi jarang berkembang sebelum usia 10 tahun, dengan usia rata-rata saat diagnosis adalah 45–55 tahun. Penyakit ini sama umum terjadi pada pria dan wanita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofisiologi leukemia mielogenus kronis

Sebagian besar kasus leukemia myeloid kronis tampaknya disebabkan oleh translokasi yang dikenal sebagai kromosom Philadelphia, yang ditemukan pada 95% pasien. Ini adalah translokasi resiprokal t(9;22), di mana sebagian kromosom 9 yang mengandung onkogen c-abl ditranslokasi ke kromosom 22 dan menyatu dengan gen BCR. Gen ABL-BCR yang menyatu memainkan peran penting dalam patogenesis leukemia myeloid kronis dan menghasilkan produksi tirosin kinase tertentu. Leukemia myeloid kronis muncul dari hiperproduksi granulosit oleh sel hematopoietik pluripoten yang abnormal, awalnya di sumsum tulang dan kemudian ekstrameduler (misalnya, hati, limpa). Meskipun produksi granulosit mendominasi, klon neoplastik juga mencakup eritrosit, megakariosit, monosit, dan bahkan beberapa limfosit T dan B. Sel induk normal dipertahankan dan mungkin aktif setelah penghambatan obat terhadap klon leukemia mielogenus kronis.

Leukemia mielogenus kronik awalnya bermanifestasi sebagai fase kronik tidak aktif yang dapat berlangsung dari beberapa bulan hingga beberapa tahun. Dalam beberapa kasus, fase akselerasi kemudian berkembang, yang dimanifestasikan oleh kurangnya efek terapi, peningkatan anemia dan trombositopenia progresif, diikuti oleh fase terminal, krisis blas, ketika sel tumor blas berkembang di area ekstrameduler (misalnya, tulang, sistem saraf pusat, kelenjar getah bening, kulit). Perkembangan penyakit, seperti pada leukemia akut, menyebabkan perkembangan komplikasi yang cepat, termasuk sepsis dan perdarahan. Pada beberapa pasien, fase kronik langsung berubah menjadi fase krisis blas.

Gejala Leukemia Mieloid Kronik

Penyakit ini sering kali tidak berbahaya pada awalnya, dengan perkembangan gejala-gejala yang tidak spesifik secara bertahap (misalnya, kelelahan, kelemahan, anoreksia, penurunan berat badan, demam, keringat malam, perut kembung), yang dapat mendorong penyelidikan. Pucat, pendarahan, perdarahan subkutan yang mudah, dan limfadenopati tidak khas pada awal penyakit, tetapi splenomegali sedang hingga berat sering terjadi (terjadi pada 60-70% pasien). Seiring perkembangan penyakit, splenomegali dapat meningkat, pucat dan pendarahan dapat terjadi. Demam, limfadenopati yang terlihat, dan ruam kulit merupakan pertanda buruk.

Diagnosis leukemia mielogenus kronis

Leukemia mielogenus kronis sering didiagnosis berdasarkan hitung darah lengkap yang diperoleh secara tidak sengaja atau selama pemeriksaan splenomegali. Jumlah granulosit meningkat, biasanya kurang dari 50.000/μL pada pasien tanpa gejala dan 200.000-1.000.000/μL pada pasien bergejala; jumlah trombosit normal atau sedikit meningkat; kadar hemoglobin biasanya lebih dari 100 g/L.

Apusan darah tepi dapat membantu membedakan leukemia myeloid kronis dari leukositosis etiologi lain. Pada leukemia myeloid kronis, apusan darah menunjukkan sebagian besar granulosit yang belum matang, eosinofilia absolut, dan basofilia, meskipun pada pasien dengan jumlah leukosit kurang dari 50.000/μl, jumlah granulosit yang belum matang mungkin sedikit. Leukositosis pada pasien dengan mielofibrosis biasanya disertai dengan adanya sel darah merah berinti, sel darah merah berbentuk tetesan air mata, anemia, dan trombositopenia. Reaksi myeloid leukemoid yang disebabkan oleh kanker atau infeksi jarang disertai dengan eosinofilia dan basofilia absolut.

Kadar alkali fosfatase biasanya rendah pada leukemia myeloid kronis dan meningkat pada reaksi leukemoid. Pemeriksaan sumsum tulang harus dilakukan untuk menilai kariotipe, selularitas (biasanya meningkat), dan tingkat mielofibrosis.

Diagnosis dipastikan dengan terdeteksinya kromosom Ph melalui analisis sitogenetik atau molekuler, meskipun tidak ada pada 5% pasien.

Selama fase percepatan, anemia dan trombositopenia biasanya berkembang. Kadar basofil dapat meningkat dan pematangan granulosit dapat terganggu. Proporsi sel yang belum matang dan kadar alkali fosfatase leukosit meningkat. Mielofibrosis dapat berkembang di sumsum tulang dan sideroblas dapat terlihat pada mikroskop. Evolusi klon neoplastik dapat disertai dengan perkembangan kariotipe abnormal baru, sering kali kromosom 8 atau isokromosom 17 tambahan diidentifikasi.

Perkembangan lebih lanjut dapat menyebabkan perkembangan krisis blast dengan munculnya mieloblas (pada 60% pasien), limfoblas (30%) dan megakarioblas (10%). Kelainan kromosom tambahan terdeteksi pada 80% pasien.

[ 6 ], [ 7 ]

Pengobatan leukemia mielogenus kronis

Kecuali dalam beberapa kasus di mana transplantasi sel punca berhasil, pengobatannya tidak bersifat menyembuhkan, tetapi kelangsungan hidup dapat diperpanjang dengan imatinib.

Imatinib menghambat tirosin kinase spesifik yang disintesis oleh gen BCR-ABL. Obat ini sangat efektif dalam mencapai remisi klinis dan sitogenetik lengkap pada leukemia mielogenus kronis positif-Ph dan lebih unggul dalam kemanjuran dibandingkan rejimen lain (misalnya, interferon ± sitosin arabinosida). Imatinib juga lebih unggul dibandingkan jenis terapi lain dalam fase akselerasi dan krisis blas. Kombinasi kemoterapi dengan imatinib dalam krisis blas ditandai dengan respons yang lebih tinggi daripada masing-masing pendekatan pengobatan secara terpisah. Pengobatan ini ditoleransi dengan sangat baik. Tingkat durasi remisi lengkap yang tinggi dengan terapi imatinib memungkinkan kita untuk berharap kemungkinan penyembuhan penyakit ini.

Regimen kemoterapi yang lebih lama digunakan untuk mengobati pasien BCR-ABL-negatif yang kambuh setelah pengobatan imatinib dan pasien dengan krisis daya. Terapi andalannya adalah busulfan, hidroksiurea, dan interferon. Terapi hidroksiurea adalah yang paling mudah dipantau dan memiliki sedikit efek samping. Dosis awal biasanya 500 hingga 1000 mg secara oral dua kali sehari. Hitung darah lengkap dipantau setiap 1 atau 2 minggu dan dosisnya disesuaikan. Busulfan sering menyebabkan mielosupresi sistemik yang tidak dapat diprediksi, dan interferon menyebabkan sindrom seperti flu yang sering kali tidak ditoleransi dengan baik oleh pasien. Keuntungan utama obat-obatan ini adalah pengurangan splenomegali dan adenopati serta pengendalian beban tumor, yang mengarah pada penurunan kemungkinan lisis tumor masif dan asam urat. Tidak satu pun dari obat-obatan ini meningkatkan kelangsungan hidup rata-rata lebih dari 1 tahun dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati. Dengan demikian, pengurangan gejala adalah tujuan utama terapi, dan pengobatan tidak dilanjutkan jika terjadi toksisitas yang signifikan.

Meskipun radiasi limpa jarang digunakan, radiasi ini mungkin berguna dalam kasus leukemia myeloid kronis refrakter atau pada stadium terminal penyakit pada pasien dengan splenomegali berat. Dosis total biasanya berkisar antara 6 hingga 10 Gy, dibagi menjadi fraksi 0,25 hingga 2 Gy/hari. Pengobatan harus dimulai dengan dosis yang sangat rendah dan dipantau secara cermat dengan jumlah sel darah putih. Khasiatnya biasanya rendah.

Splenektomi dapat meredakan ketidaknyamanan perut, mengurangi trombositopenia, dan mengurangi kebutuhan transfusi darah jika splenomegali tidak dapat diatasi dengan kemoterapi atau terapi radiasi. Splenektomi berperan penting dalam fase kronis leukemia myeloid kronis.

Prognosis leukemia mielogenus kronis

Sebelum imatinib, 5 hingga 10% pasien meninggal dalam waktu 2 tahun setelah diagnosis; 10 hingga 15% pasien meninggal setiap tahun berikutnya. Kelangsungan hidup rata-rata adalah 4 hingga 7 tahun. Sebagian besar pasien meninggal selama krisis blast atau fase akselerasi. Kelangsungan hidup rata-rata setelah krisis blast adalah 3 hingga 6 bulan, tetapi dapat meningkat hingga 12 bulan saat remisi tercapai.

Leukemia myeloid kronis Ph-negatif dan leukemia myelomonocytic kronis memiliki prognosis yang kurang baik dibandingkan leukemia myeloid kronis Ph-positif. Gambaran klinisnya mirip dengan sindrom myelodysplastic.