Miastenia gravis - Pengobatan

Pengobatan miastenia meliputi terapi simtomatik dengan inhibitor asetilkolinesterase dan terapi yang bertujuan untuk mengubah perjalanan alami penyakit (timektomi, imunosupresi dengan kortikosteroid, azatioprin dan/atau siklosporin, plasmaferesis, imunoglobulin intravena). Meskipun pengetahuan tentang patogenesis miastenia tidak diragukan lagi membantu menjelaskan manfaat pengobatan ini, sayangnya, tidak ada uji coba terkontrol double-blind yang besar untuk menentukan pengobatan mana yang paling tepat untuk pasien tertentu pada waktu tertentu. Akibatnya, berbagai spesialis merekomendasikan rejimen pengobatan yang berbeda untuk miastenia.

Obat antikolinesterase dapat meningkatkan kekuatan otot dengan memperpanjang waktu paruh AChR pada sambungan neuromuskular, sehingga meningkatkan kemungkinan neurotransmitter tersebut dapat melewati celah sinaptik yang melebar dan berinteraksi dengan jumlah AChR yang berkurang pada membran otot. Piridostigmin merupakan penghambat asetilkolinesterase yang paling banyak digunakan. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 60 mg yang diberikan hingga 4 hingga 6 kali sehari. Bentuk piridostigmin lepas lambat yang mengandung 180 mg tersedia dan biasanya diberikan pada waktu tidur untuk menjaga kekuatan otot pada dini hari dan agar pasien dapat menelan dosis pagi. Tindakan farmakologis dari dosis 60 mg dimulai setelah 30-60 menit dan mencapai puncaknya setelah 2-3 jam, kemudian melemah dalam waktu 2-3 jam. Sensitivitas otot terhadap obat bervariasi, oleh karena itu, untuk meningkatkan kekuatannya, dosis dan frekuensi pemberian obat harus ditingkatkan. Namun, kebutuhan untuk mengonsumsi obat dalam dosis yang melebihi 120 mg lebih sering daripada setiap 3 jam jarang terjadi. Penting untuk dicatat bahwa dengan peningkatan dosis penghambat asetilkolinesterase, kekuatan dapat meningkat pada beberapa otot, sementara pada yang lain dapat menurun. Selama masa pengobatan, perlu dipantau secara cermat agar peningkatan fungsi kelompok otot tertentu tidak disertai dengan penurunan fungsi pernapasan, yang harus dipantau secara khusus. Efek samping penghambat asetilkolinesterase meliputi diare, kejang yang menyakitkan, peningkatan sekresi bronkial, yang sebagian besar dapat diperbaiki dengan mudah. Karena penghambat asetilkolinesterase hanya memberikan perbaikan simtomatik, penghambat ini sering dikombinasikan dengan terapi imunosupresif, yang memengaruhi perjalanan penyakit.

Kortikosteroid tidak diragukan lagi memiliki efek positif pada miastenia, tetapi tidak ada konsensus di antara para spesialis tentang skema optimal penggunaannya. Efek terapeutik kortikosteroid mungkin terkait dengan pengaruhnya terhadap proses imun, tetapi mekanisme spesifik aksinya pada miastenia masih belum jelas. Seperti halnya penyakit autoimun lainnya, memulai pengobatan dengan kortikosteroid dosis tinggi dapat mencapai efek yang lebih cepat daripada meresepkan dosis yang lebih rendah. Efek samping merupakan faktor utama yang membatasi durasi terapi kortikosteroid. Efek samping ini meliputi diabetes melitus, tukak lambung, hipertensi arteri, penambahan berat badan, retensi cairan, nekrosis tulang aseptik, osteoporosis, katarak. Kekhawatiran juga muncul karena kemungkinan infeksi berulang, yang sering terjadi dengan penggunaan rejimen pengobatan apa pun. Jika pasien memiliki salah satu kondisi ini (misalnya, diabetes melitus, tukak lambung), kortikosteroid dikontraindikasikan sebelum pengobatan.

Penggunaan kortikosteroid pada miastenia dikaitkan dengan risiko tertentu, karena dosis tinggi dapat memicu peningkatan kelemahan yang cepat, terutama pada otot-otot pernapasan. Bergantung pada dosis dan rute pemberian, komplikasi ini dapat terjadi 4-7 hari setelah dimulainya pengobatan. Oleh karena itu, kortikosteroid dosis tinggi harus diresepkan hanya dengan kemungkinan pemantauan kondisi pasien yang cermat. Dalam kasus kelemahan parah pada otot-otot orofaring atau pernapasan, rawat inap biasanya diindikasikan untuk memastikan pemantauan status neurologis, fungsi pernapasan, dan respons terhadap pengobatan. Pada miastenia umum yang parah pada pasien dengan gangguan menelan dan gagal napas ringan hingga sedang, tanpa adanya kontraindikasi, metilprednisolon intravena dosis tinggi (1000 mg/hari selama 5 hari) dapat digunakan dengan pemantauan gula darah, tekanan darah, dan fungsi pernapasan yang cermat. Sediaan kalsium dan antagonis reseptor H2 harus diresepkan pada saat yang sama. Jika fungsi pernapasan memburuk, pasien harus dipindahkan ke unit perawatan intensif dan metode imunoterapi lainnya, seperti plasmaferesis dan imunoglobulin intravena, harus dipertimbangkan. Saat gejala mereda, pasien dialihkan ke prednisolon oral setiap dua hari. Beberapa pusat telah berhasil memberikan metilprednisolon intravena menggunakan rejimen yang sedikit berbeda.

Dalam kasus kelemahan ringan, pasien dapat diobati secara rawat jalan, awalnya prednisolon diresepkan dengan dosis 60 mg/hari setiap hari, dan setelah beberapa minggu, obat secara bertahap dialihkan ke setiap dua hari. Selanjutnya, dosis prednisolon dikurangi 10 mg per bulan hingga dosis minimum yang memastikan pemeliharaan efek klinis. Biasanya, dosis pemeliharaan adalah 15-20 mg setiap dua hari. Namun, bahkan ketika mengonsumsi dosis 60 mg/hari, beberapa pasien tiba-tiba mengalami peningkatan kelemahan. Dalam hal ini, beberapa spesialis memulai pengobatan dengan dosis 20 mg/hari, dan kemudian meningkatkan dosis sebesar 10 mg setiap minggu hingga dosis 60 mg/hari tercapai. Kemudian, mereka secara bertahap beralih mengonsumsi obat setiap dua hari. Dengan meningkatkan dosis kortikosteroid secara perlahan, adalah mungkin untuk menghindari penurunan fungsi pernapasan secara tiba-tiba, tetapi dengan skema ini, efek terapeutik berkembang lebih lambat, dan kemungkinan efek samping lainnya tidak berkurang. Perlunya pengurangan dosis kortikosteroid secara bertahap ditentukan oleh keinginan untuk menyeimbangkan perbaikan klinis berupa peningkatan kekuatan otot dengan peningkatan risiko efek samping. Namun, jika dosis kortikosteroid dikurangi terlalu cepat, gejala miastenia dapat meningkat.

Azathioprine dengan dosis 2-3 mg/kg/hari memiliki efek positif pada sebagian besar (70-90%) pasien dengan miastenia. Seperti yang ditunjukkan oleh uji klinis, efektivitas monoterapi dengan prednisolon atau azathioprine, serta kombinasinya, tidak berbeda secara signifikan. Namun, pada kasus yang parah dengan resistensi terhadap prednisolon, kombinasi prednisolon dan azathioprine dapat efektif. Kerugian dari azathioprine termasuk perkembangan efek klinis yang lambat (hanya terjadi setelah 3-6 bulan). Pengobatan dengan azathioprine biasanya dimulai dengan dosis 50 mg/hari, kemudian ditingkatkan 50 mg setiap 3 hari hingga dosis harian 150-200 mg tercapai. Perhatian khusus harus diberikan pada kemungkinan berkembangnya komplikasi hematologi dan kerusakan hati. Efek iritasi pada saluran gastrointestinal dapat melemah jika azathioprine dikonsumsi secara fraksional setelah makan. Kemungkinan efek mutagenik menghalangi penggunaan azathioprine pada wanita subur. Penggunaan azathioprine juga dibatasi oleh biayanya yang relatif tinggi.

Menurut beberapa data, siklosporin menyebabkan perbaikan yang signifikan pada pasien dengan miastenia gravis yang sebelumnya tidak pernah diobati dengan agen imunosupresif. Pengobatan dengan siklosporin dimulai dengan dosis 5 mg/kg/hari, yang diresepkan dalam 2 dosis dengan interval 12 jam dengan kontrol kadar obat dalam serum. Penggunaan siklosporin dibatasi oleh biayanya yang tinggi dan kemungkinan efek samping, termasuk efek toksik pada ginjal dan hati, hipertensi arteri, yang, bagaimanapun, dapat diperbaiki dengan mengurangi dosis obat. Namun, karena biayanya yang tinggi dan risiko efek samping, sebagian besar dokter tidak menganggap siklosporin sebagai obat pilihan untuk miastenia gravis.

Plasmaferesis diindikasikan terutama dalam kasus peningkatan gejala miastenia secara tiba-tiba, ketika diperlukan peningkatan kekuatan otot sebagai persiapan operasi, ketika efek samping kortikosteroid berkembang, dan ketika pengobatan lain tidak efektif. Plasmaferesis menyebabkan perbaikan yang mungkin hanya berlangsung beberapa hari, tetapi terkadang berlangsung selama berminggu-minggu. Paling sering, 6 sesi dilakukan dengan penggantian 2 liter selama 9 hari. Setelah prosedur, 30 mg prednisolon dan 100 mg siklofosfamid diresepkan setiap hari untuk menghindari peningkatan gejala yang kambuh. Setelah akhir kursus plasmaferesis, rejimen prednisolon diubah - pasien mengganti dosis 50 mg dan 10 mg obat setiap hari, siklofosfamid diresepkan selama 1 bulan, dan kemudian dihentikan. Kombinasi plasmaferesis dengan dua agen imunosupresif yang diindikasikan memungkinkan untuk memperpanjang efeknya yang biasanya terbatas waktu selama beberapa bulan. Akibatnya, banyak pasien yang diobati dengan rejimen ini tidak memerlukan plasmaferesis ulang hingga setelah 1 tahun. Efek samping dengan rejimen ini biasanya minimal. Penggunaan plasmaferesis dibatasi terutama oleh biaya tinggi dan kemungkinan komplikasi, seperti nyeri dan infeksi, yang terkait dengan pemasangan pirau untuk menyediakan akses ke pembuluh darah.

Imunoglobulin intravena juga berhasil digunakan pada miastenia. Rata-rata, efek imunoglobulin muncul setelah beberapa hari dan bertahan selama beberapa minggu, tetapi reaksinya sangat bervariasi di antara pasien. Jika ada kontraindikasi terhadap penggunaan kortikosteroid dan plasmaferesis, pemberian imunoglobulin intravena mungkin merupakan metode pilihan. Pada miastenia, imunoglobulin diresepkan dalam dosis yang sama seperti pada penyakit neuromuskular lainnya, yaitu 2 g/kg. Imunoglobulin diberikan secara intravena dalam beberapa dosis selama 2-5 hari. Untuk mempertahankan efeknya, "terapi denyut" digunakan dengan pemberian imunoglobulin intravena 600 mg/kg sebulan sekali. Meskipun mekanisme kerja imunoglobulin pada miastenia tidak diketahui secara pasti, kemungkinan besar sama seperti pada penyakit lain: karena adanya antibodi antiidiotipik yang memblokir komponen Fc antibodi, imunoglobulin mencegah pengendapan komplemen, perkembangan reaksi imun, dan produksi sitokin. Efek samping imunoglobulin - menggigil, sakit kepala, demam - telah dijelaskan sebelumnya. Faktor utama yang membatasi penggunaan imunoglobulin intravena adalah biayanya yang tinggi. Dalam penelitian terbaru, 87 pasien dengan miastenia gravis dengan gejala yang memburuk diacak ke dalam dua kelompok, yang diobati dengan tiga sesi plasmaferesis atau imunoglobulin intravena (400 mg/kg) selama 3-5 hari. Efeknya terlihat dengan penggunaan kedua metode tersebut, tetapi dengan penggunaan imunoglobulin, efek sampingnya agak kurang umum. Ukuran sampel dalam penelitian ini cukup kecil, dan uji coba terkontrol yang lebih besar dan dirancang dengan baik diperlukan untuk membandingkan kemanjuran plasmaferesis dan imunoglobulin IV serta menentukan rejimen optimal untuk penggunaannya.

Timektomi juga tidak diragukan lagi memiliki efek positif pada miastenia. Efeknya terus meningkat bahkan 7-10 tahun setelah operasi, dengan tingkat remisi sekitar 50%. Perbaikan diamati pada pria dan wanita dan berlangsung lama. Pada wanita dengan penyakit yang timbul lebih awal, hiperplasia kelenjar timus, titer antibodi AChR yang tinggi, efeknya muncul lebih awal, tetapi tidak selalu lebih signifikan. Pada pasien berusia di atas 60 tahun, jaringan timus yang berfungsi sangat terbatas ukurannya, dan oleh karena itu efektivitas timektomi mungkin lebih rendah. Persiapan yang optimal untuk operasi pada pasien dengan kelemahan parah mungkin memerlukan plasmaferesis awal atau terapi imunosupresif. Di tangan ahli bedah yang berpengalaman, akses transtoraks transsternal menciptakan kondisi terbaik untuk pengangkatan jaringan timus secara maksimal. Perawatan pascaoperasi, yang dilakukan di unit perawatan intensif oleh spesialis berpengalaman, memastikan hasil akhir yang baik. Keberadaan timoma di mediastinum anterior, yang dideteksi oleh tomografi terkomputasi, memerlukan intervensi bedah. Pada periode pascaoperasi, sensitivitas pasien terhadap penghambat asetilkolinesterase meningkat tajam, oleh karena itu, kehati-hatian diperlukan saat menggunakan obat ini dalam 24-36 jam pertama setelah operasi.

Perkembangan krisis miastenia dengan kesulitan pernapasan dan menelan memerlukan rawat inap darurat. Penurunan kapasitas vital paru-paru di bawah 2 L merupakan indikasi untuk dipindahkan ke unit perawatan intensif yang berpengalaman dalam penanganan gagal napas. Dengan penurunan fungsi pernapasan lebih lanjut dan penurunan kapasitas vital paru-paru di bawah 1 L atau 25% dari nilai yang diharapkan, intubasi dan ventilasi buatan diindikasikan. Perhatian khusus juga harus diberikan pada keseimbangan air-elektrolit dan kemungkinan perkembangan infeksi. Di unit perawatan intensif, jika tidak ada infeksi, plasmaferesis diindikasikan untuk mempercepat pemulihan. Jika ada infeksi, imunoglobulin intravena lebih disukai dalam kombinasi dengan terapi antibakteri yang memadai. Meskipun terapi imunosupresif juga dapat efektif, faktor yang lebih penting yang menentukan hasil krisis, tampaknya, adalah terapi suportif yang memadai dan, terutama, terapi pernapasan, yang dilakukan oleh spesialis yang berpengalaman. Saat ini, prognosis untuk pasien miastenia telah meningkat secara dramatis, dengan lebih dari 90% dari mereka dapat kembali ke kehidupan yang penuh dan produktif.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]