Neurofibromatosis: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Neurofibromatosis (penyakit Recklinghausen) adalah penyakit keturunan yang ditandai dengan malformasi struktur ekto- dan mesodermal, terutama kulit, sistem saraf dan rangka, dengan peningkatan risiko berkembangnya tumor ganas.

Neurofibromatosis adalah penyakit yang relatif umum, sangat penetran, yang diwariskan secara dominan secara autosomal dengan ekspresivitas yang bervariasi, yang termasuk dalam kelompok phakomatosis. Frekuensi tinggi (hampir setengah dari kasus) mutasi baru telah terbukti. Menurut klasifikasi VM Riccardi (1982), tujuh jenis penyakit dibedakan. Yang paling umum (85% dari semua kasus) adalah tipe I (sinonim: neurofibromatosis klasik, neurofibromatosis perifer, penyakit Recklinghausen), yang lokus gennya adalah 17q 11.2. Kemandirian genetik tipe II (neurofibromatosis sentral, neuroma akustik bilateral) juga telah terbukti, lokus gennya adalah 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Penyebab dan patogenesis neurofibromatosis

Penyakit Recklinghausen merupakan kelainan autosomal dominan, lokus gennya adalah 17q 11.2. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi gen secara spontan. Tidak adanya neurofibromatosis akibat mutasi gen dapat menyebabkan timbulnya proses tumor. Sebagian besar kasus merupakan hasil mutasi baru, terutama yang berasal dari pihak ayah.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi neurofibromatosis

Neurofibroma terletak di dermis dan bagian atas jaringan subkutan, tidak memiliki kapsul, terdiri dari sel berbentuk gelendong dan bulat. Sebagian besar tumor memiliki banyak basofil jaringan. Stroma merupakan bagian penting dari tumor. Stroma diwakili oleh serat kolagen yang tersusun longgar, yang berkasnya saling terkait, mengarah ke berbagai arah, diwarnai pucat dengan eosin, serta pembuluh berdinding tipis. Basofil jaringan dan makrofag terletak di perivaskular. Studi imunomorfologi telah menunjukkan bahwa kolagen tipe I dan III mendominasi di stroma. Kehadiran sejumlah besar kolagen tipe III menunjukkan ketidakmatangan tumor. Reaksi positif terhadap protein S-100, penanda sel neurogenik, menunjukkan asal neurogenik neoplasma. Kadang-kadang distrofi mukoid stroma terlihat di area individual atau di seluruh tumor, terungkap sebagai metakromasia saat diwarnai dengan toluidine blue. Varian histologis neurofibroma dijelaskan: miksoid. mengandung banyak musin dalam stroma; pleksiform, terdiri atas banyak berkas saraf yang bentuknya tidak teratur dan tertanam dalam matriks yang mengandung sel-sel spindel, serat kolagen bergelombang, musin, dan basofil jaringan dalam jumlah yang bervariasi; mengandung struktur yang menyerupai sel-sel taktil; berpigmen (atau melanositik); menyerupai dermatofibrosarkoma yang menonjol.

Pemeriksaan mikroskopis elektron mengungkapkan bahwa sel-sel bulat memiliki struktur yang mirip dengan neurolemmosit, struktur halus sel-sel berbentuk spindel sesuai dengan fibroblas perineural. Sitoplasma neurolemmosit mengandung akson, membran basal kontinu selebar 50-70 nm mengelilingi sel-sel. Fibroblas perineural memiliki bentuk memanjang, proses bipolar tipis, di sepanjang membran sel terdapat vesikel pinositotik yang dikelilingi oleh membran basal yang terputus-putus, terkadang berlapis-lapis. Membran basal yang mengelilingi sel-sel mengandung kolagen tipe IV dan V dan laminin. Kedua jenis sel yang membentuk tumor mampu mensintesis prokolagen. Beberapa penulis mencatat dominasi elemen seluler tertentu dalam neurofibroma. Tumor yang terdiri secara eksklusif dari neurolemmosit atau hanya sel-sel tipe fibroblas perineural telah dijelaskan.

Pemeriksaan histologis kulit dari area bercak "café au lait" menunjukkan sejumlah besar melanin dalam sel epitel spinosus basal dan suprabasal. Granula pigmen terletak di melanosit dan sel epitel. Granula raksasa (makromelanosom) berbentuk bulat atau elipsoid, yang terletak tidak hanya di lapisan basal tetapi juga lebih tinggi, hingga stratum korneum, merupakan ciri khas neurofibromatosis. Pemeriksaan mikroskopis elektron terhadap elemen-elemen ini menunjukkan bahwa melanosit sedikit berbeda dalam struktur dari sel normal yang serupa. Melanosom mengandung tiga jenis melanosom: melanosom kecil dengan struktur normal (yang mendominasi); melanosom granular yang lebih besar dengan kepadatan elektron sedang dengan pusat yang padat dan makromelanosom - granula pigmen raksasa. Makromelanosom biasanya terletak di dekat nukleus, terdiri dari matriks padat elektron, badan bulat yang dilapisi membran padat elektron berdiameter 40-50 nm dengan granula yang kurang padat di dalamnya dan granula kecil dengan kepadatan elektron sedang. Berdasarkan jumlah dan distribusi komponen-komponen ini, tiga jenis makromelanosom dibedakan, yang tampaknya mewakili berbagai tahap perkembangannya.

Pada area bintik pseudoatrofik ditemukan penurunan jumlah serabut kolagen di dermis dan gugusan sel perivaskular, yaitu sel jenis neurolemmosit yang mengelilingi banyak serabut saraf bermielin dan tidak bermielin.

Pemeriksaan histologis bintik-bintik pigmen pada telapak tangan menunjukkan akantosis terbatas dengan pemanjangan pertumbuhan epidermis, peningkatan kandungan melanin dalam epidermis tanpa peningkatan jumlah melanosit. Pada dermis di bawahnya, ditemukan kelompok kecil sel berbentuk gelendong dan serat kolagen bergelombang yang menyerupai neurofibroma mini.

Schwannoma (neurolemmoma) adalah tumor berkapsul yang terdiri dari sel berbentuk gelendong memanjang (sel Schwann) dan matriks ekstraseluler eosinofilik fibrilar.

Area akumulasi deretan sel paralel disebut zona Antoni A. Deretan sel paralel yang dipisahkan satu sama lain oleh ruang aseluler membentuk badan Verokey yang khas. Area stroma musinosa edematosa disebut zona Antoni B.

Histogenesis neurofibromatosis

Banyak masalah histogenesis yang kontroversial, alasan polimorfisme klinis penyakit ini tidak jelas. Konsep neurokristopati yang diusulkan oleh RP Bolande (1974) memungkinkan kita untuk menjelaskan polimorfisme manifestasi klinis dengan pelanggaran perkembangan krista saraf, migrasi, pertumbuhan dan diferensiasi sel-selnya. Sel-sel yang berasal dari krista saraf terlokalisasi di berbagai organ dan sistem, dan disfungsi mereka dalam satu organ dapat menyebabkan disfungsi simultan di jaringan lain.

Studi imunohistokimia telah menunjukkan bahwa sel-sel neurofibroma berasal dari neurogenik. Fibroblas perineural dapat berdiferensiasi dari elemen mesodermal atau dari mesenkim neuroektodermal primitif. Dengan menggunakan kultur jaringan, telah ditunjukkan bahwa fibroblas perineural berproliferasi di bawah pengaruh faktor perangsang fibroblas, tetapi tidak adanya efek perangsangannya pada kultur fibroblas individu yang sehat menunjukkan bahwa fibroblas tumor berbeda secara signifikan dari fibroblas normal. H. Nakagawa dkk. (1984) percaya bahwa makromelanosom terbentuk dalam proses disintegrasi kompleks melanosom biasa, bergabung satu sama lain dan dengan lisosom, membentuk autophagosom. Untuk mendukung sudut pandang ini, data disediakan tentang keberadaan asam fosfatase dalam makromelanosom, yang merupakan karakteristik lisosom, serta deteksi makromelanosom dalam sel-sel lain (epiteliosit, makrofag intraepidermal).

Histopatologi neurofibromatosis

Neurofibroma ditandai dengan proliferasi sel berbentuk gelendong dengan inti bergelombang, serat fibrosa, pembuluh berdinding tipis, sisa-sisa berkas saraf, basofil jaringan, dan pada bintik pigmen - butiran pigmen raksasa (makromelanosom) dan melanosit positif DOPA. Pada tahap pertumbuhan aktif neurofibroma, peningkatan jumlah mukopolisakarida asam dicatat.

Gejala Neurofibromatosis

Penyakit ini biasanya dimulai pada masa kanak-kanak. Gambaran klinisnya ditandai dengan munculnya bintik-bintik pigmen dan neurofibroma. Tanda paling awal adalah beberapa bintik pigmen kecil, lonjong, dengan permukaan halus berwarna kuning kecokelatan (warna "kopi susu"). Bintik-bintik tersebut terutama terletak di batang tubuh, di ketiak dan lipatan inguinal. Seiring bertambahnya usia, ukuran dan jumlah bintik meningkat. Gejala karakteristik kedua adalah neurofibroma (kulit dan/atau subkutan) dalam bentuk tonjolan seperti hernia yang tidak nyeri hingga beberapa sentimeter dengan diameter. Saat meraba formasi seperti tumor, jari jatuh seolah-olah ke dalam kekosongan (gejala "jatuh ke dalam kekosongan" atau fenomena "tombol lonceng"). Mereka memiliki warna kulit normal, merah muda kebiruan atau kecoklatan, konsistensi lunak atau, jarang, padat. Neurofibroma terletak terutama di batang tubuh, tetapi dapat ditemukan di area mana pun. Kadang-kadang terdapat neurofibromatosis difus dengan proliferasi berlebihan jaringan ikat, kulit, dan jaringan subkutan dengan pembentukan tumor raksasa (neurofibroma raksasa). Neurofibroma pleksiform sering muncul di sepanjang jalur batang saraf (saraf kranial, saraf leher, dan tungkai). Neurofibroma paling sering berubah menjadi neurofibrosarkoma (schwannoma ganas). Di area neurofibroma, mungkin ada gangguan berbagai jenis sensitivitas. Secara subyektif, nyeri, parestesia, gatal dirasakan. Saat ini, untuk menegakkan diagnosis, perlu mempertimbangkan adanya dua atau lebih gejala berikut:

• enam atau lebih bercak café-au-lait dengan diameter lebih dari 5 mm pada anak prapubertas dan lebih dari 15 mm pada anak pascapubertas;
• dua atau lebih neurofibroma jenis apa pun atau satu neurofibroma pleksiform;
• bintik-bintik pigmen kecil menyerupai bintik-bintik di ketiak dan lipatan selangkangan;
• glioma saraf optik;
• dua atau lebih node Lith;
• displasia sayap tulang sphenoid tengkorak atau penipisan lapisan kortikal tulang tubular dengan atau tanpa pseudoarthrosis;
• neurofibromatosis pada kerabat tingkat pertama.

Beberapa formasi mirip tumor dapat diamati di rongga mulut, di area akar tulang belakang, di dalam tengkorak, yang dimanifestasikan oleh gejala yang sesuai. Penyakit ini sering dikombinasikan dengan patologi sistem muskuloskeletal, sistem saraf, endokrin, dan kardiovaskular.

Gejala kulit utama neurofibromatosis tipe I adalah bintik-bintik pigmen dan neurofibroma. Gejala paling awal adalah bintik-bintik pigmen besar berwarna kuning kecokelatan ("café au lait"), baik bawaan atau muncul segera setelah lahir. Bintik-bintik pigmen kecil, menyerupai bintik-bintik, terletak terutama di ketiak dan lipatan selangkangan. Neurofibroma (kulit dan/atau subkutan), biasanya multipel, biasanya muncul pada dekade kedua kehidupan. Mereka memiliki warna kulit normal, merah muda kebiruan atau kecokelatan. Di atas tumor yang terletak dalam, tonjolan hernia merupakan ciri khas, saat dipalpasi jari jatuh seolah-olah ke dalam rongga. Neurofibroma pleksiform, yang merupakan pertumbuhan seperti tumor difus di sepanjang batang saraf, biasanya bawaan. Mereka dapat terletak baik di permukaan - di sepanjang saraf kranial, saraf leher dan tungkai, dan dalam di mediastinum, ruang retroperitoneal, paraspinal. Neurofibroma pleksiform superfisial dapat memiliki tampilan tumor lobular masif yang menggantung seperti kantung, sering kali mengalami hiperpigmentasi. Di bagian terdalamnya, batang saraf yang menebal dan berkelok-kelok teraba (elephanthiasis neurofibromatosa). Adanya neurofibroma pleksiform yang dalam dapat ditunjukkan dengan bintik-bintik besar berpigmen berbulu, terutama yang melintasi garis tengah tubuh. Neurofibroma pleksiform paling sering mengalami keganasan dengan perkembangan neurofibrosarkoma. Manifestasi kulit lainnya yang kadang-kadang diamati adalah bintik-bintik biru kebiruan dan pseudoatrofik, bintik-bintik melanotik pada telapak tangan dan telapak kaki, neurinoma. Pada anak-anak, munculnya xanthogranuloma juvenil sering kali menyertai perkembangan leukemia mielositik.

Perubahan patologis dapat diamati di hampir semua organ dan sistem, paling sering pada organ penglihatan, sistem saraf, rangka, dan endokrin.

Diagnosis neurofibromatosis tipe I memerlukan dua atau lebih fitur berikut (WHO, 1992): enam atau lebih bintik café-au-lait dengan diameter lebih dari 5 mm pada anak prapubertas dan/atau 15 mm pada anak pascapubertas; dua atau lebih neurofibroma jenis apa pun atau satu neurofibroma pleksiform; adanya bintik berpigmen kecil menyerupai bintik-bintik di lipatan aksila dan inguinal; glioma optik; dua atau lebih nodul Lisch; displasia sayap sphenoid atau penipisan kortikal tulang tubular dengan atau tanpa pseudoarthrosis; adanya neurofibromatosis tipe I pada kerabat tingkat pertama menurut kriteria yang sama.

Berdasarkan rasio manifestasi kulit utama, kami mengidentifikasi 4 bentuk klinis neurofibromatosis tipe I: dengan kehadiran neurofibroma yang dominan; bintik pigmen besar; bintik kecil umum; campuran.

Perkembangan neurofibromatosis tipe II (sentral) dikaitkan dengan tidak adanya produk utama gen - schwannoma (Merlin), yang mungkin menghambat pertumbuhan tumor pada tingkat membran sel. Manifestasi kulit mungkin minimal: bintik-bintik pigmen terjadi pada sekitar 42% pasien, neurofibroma - pada 19%. Yang lebih khas adalah tumor subkutan yang nyeri, padat, dan bergerak - neurinoma (schwannoma). Neuronoma bilateral (schwannoma) pada saraf pendengaran berkembang di hampir semua kasus dan menyebabkan gangguan pendengaran, biasanya pada usia 20-30 tahun. Diagnosis neurofibromatosis tipe II dapat dibuat dengan adanya salah satu kriteria berikut: neurinoma akustik bilateral yang dikonfirmasi secara radiologis; neurinoma akustik bilateral pada kerabat tingkat pertama dan adanya salah satu tanda berikut pada proband:

• neuroma akustik unilateral;
• neurofibroma pleksiform atau dua tumor lainnya: meningioma, glioma, neurofibroma, terlepas dari lokasinya;
• setiap tumor intrakranial atau spinal.

Neurofibromatosis tipe III, atau campuran (sentral-perifer), ditandai dengan tumor sistem saraf pusat yang berkembang pada usia 20-30 tahun dan, biasanya, berkembang dengan cepat. Keberadaan neurofibroma di telapak tangan dianggap sebagai kriteria diagnostik yang memungkinkan untuk membedakan penyakit ini dari neurofibromatosis sentral tipe II, namun, menurut data kami, neurofibroma di telapak tangan dan telapak kaki terjadi pada 24% pasien dengan neurofibromatosis tipe 1.

Neurofibromatosis tipe IV (varian) berbeda dari neurofibromatosis sentral tipe II karena adanya lebih banyak neurofibroma kulit, risiko lebih besar berkembangnya glioma saraf optik, neurolema, dan meningioma.

Neurofibromatosis tipe V - neurofibromatosis segmental, ditandai dengan lesi unilateral (neurofibroma dan/atau bintik pigmen) pada setiap segmen kulit atau bagiannya. Gambaran klinisnya mungkin menyerupai hemihipertrofi.

Neurofibromatosis tipe VI ditandai dengan tidak adanya neurofibroma;
yang ditemukan hanya bintik pigmen.

Neurofibromatosis tipe VII merupakan varian penyakit yang timbul lambat, ditandai dengan munculnya neurofibroma setelah usia 20 tahun.

Bentuk neurofibromatosis intestinal ditandai dengan perkembangan tumor usus pada orang dewasa; gejala khas tipe I klasik jarang diamati.

Bintik-bintik berpigmen mungkin merupakan bagian dari sindrom Leschke. Neurofibromatosis mungkin terkait dengan sindrom Noonan, feokromositoma, dan karsinoid duodenum.

Pengobatan neurofibromatosis

Neurofibroma besar dapat diangkat melalui pembedahan.