Patogenesis glikogenosis

Glikogenosis tipe 0

Glikogen sintase merupakan enzim kunci dalam sintesis glikogen. Pada pasien, konsentrasi glikogen di hati berkurang, yang menyebabkan hipoglikemia saat puasa, ketonemia, dan hiperlipidemia sedang. Konsentrasi laktat saat puasa tidak meningkat. Setelah makan, profil metabolik terbalik dengan hiperglikemia dan peningkatan kadar laktat sering terjadi.

Glikogenosis tipe I

Glukosa-6-fosfatase mengkatalisis reaksi akhir dari glukoneogenesis dan hidrolisis glikogen dan menghidrolisis glukosa-6-fosfat menjadi glukosa dan fosfat anorganik. Glukosa-6-fosfatase adalah enzim khusus di antara enzim yang terlibat dalam metabolisme glikogen hati. Pusat aktif glukosa-6-fosfatase terletak di lumen retikulum endoplasma, yang memerlukan pengangkutan semua substrat dan produk reaksi melalui membran. Oleh karena itu, defisiensi enzim atau protein pembawa substrat menyebabkan konsekuensi klinis dan biokimia yang serupa: hipoglikemia bahkan dengan kelaparan sekecil apa pun karena blokade glikogenolisis dan glukoneogenesis dan akumulasi glikogen di hati, ginjal, dan mukosa usus, yang menyebabkan disfungsi organ-organ ini. Peningkatan kadar laktat darah dikaitkan dengan kelebihan glukosa-6-fosfat, yang tidak dapat dimetabolisme menjadi glukosa dan karenanya masuk ke dalam glikolisis, yang produk akhirnya adalah piruvat dan laktat. Proses ini juga dirangsang oleh hormon, karena glukosa tidak masuk ke dalam darah. Substrat lain, seperti galaktosa, fruktosa, dan gliserol, juga memerlukan glukosa-6-fosfatase untuk metabolisme menjadi glukosa. Dalam hal ini, asupan sukrosa dan laktosa juga menyebabkan peningkatan kadar laktat darah, hanya sedikit meningkatkan kadar glukosa. Stimulasi glikolisis menyebabkan peningkatan sintesis gliserol dan asetil-KoA - substrat dan kofaktor penting untuk sintesis trigliserida di hati. Laktat merupakan penghambat kompetitif sekresi urat tubulus ginjal, sehingga peningkatan kandungannya menyebabkan hiperurisemia dan hipourikosuria. Selain itu, sebagai akibat dari penipisan fosfat intrahepatik dan percepatan degradasi nukleotida adenin, terjadi hiperproduksi asam urat.

Glikogenosis tipe II

AD-glukosidase lisosom berperan dalam hidrolisis glikogen di otot dan hati; kekurangannya mengakibatkan pengendapan glikogen yang tidak terhidrolisis di dalam lisosom otot - jantung dan rangka, yang secara bertahap mengganggu metabolisme sel otot dan menyebabkan kematiannya, yang disertai dengan gambaran distrofi otot progresif.

Glikogenosis tipe III

Amilo-1,6-glukosidase terlibat dalam metabolisme glikogen di titik percabangan "pohon" glikogen, mengubah struktur bercabang menjadi struktur linier. Enzim ini bifungsional: di satu sisi, ia mentransfer blok residu glikosil dari satu cabang eksternal ke cabang eksternal lainnya (aktivitas oligo-1,4-»1,4-glukantransferase), dan di sisi lain, ia menghidrolisis ikatan α-1,6-glukosidik. Penurunan aktivitas enzim disertai dengan pelanggaran proses glikogenolisis, yang menyebabkan akumulasi molekul glikogen dengan struktur abnormal di jaringan (otot, hati). Studi morfologi hati mengungkapkan, selain endapan glikogen, sejumlah kecil lemak dan fibrosis. Pelanggaran proses glikogenolisis disertai dengan hipoglikemia dan hiperketonemia, yang paling sensitif terhadap anak-anak di bawah usia 1 tahun. Mekanisme pembentukan hipoglikemia dan hiperlipidemia sama seperti pada glikogenosis tipe I. Tidak seperti glikogenosis tipe I, pada glikogenosis tipe III konsentrasi laktat pada banyak pasien berada dalam kisaran normal.

Glikogenosis tipe IV

Amylo-1,4:1,6-glukantransferase, atau enzim percabangan, terlibat dalam metabolisme glikogen di titik percabangan "pohon" glikogen. Enzim ini menghubungkan segmen dari sedikitnya enam residu glukosidik yang terikat α-1,4 dari rantai luar glikogen ke "pohon" glikogen melalui ikatan α-1,6-glikosidik. Mutasi enzim mengganggu sintesis glikogen dengan struktur normal - molekul bulat yang relatif mudah larut. Dengan defisiensi enzim, amilopektin yang relatif tidak mudah larut disimpan dalam sel hati dan otot, yang menyebabkan kerusakan sel. Aktivitas spesifik enzim di hati lebih tinggi daripada di otot, oleh karena itu, dengan defisiensinya, gejala kerusakan sel hati terjadi. Hipoglikemia dalam bentuk glikogenosis ini sangat jarang terjadi dan hanya dijelaskan pada tahap terminal penyakit dalam bentuk hati klasik.

Glikogenosis tipe V

Tiga isoform glikogen fosforilase diketahui - diekspresikan dalam jaringan jantung/saraf, hati, dan otot; semuanya dikodekan oleh gen yang berbeda. Glikogenosis tipe V dikaitkan dengan defisiensi isoform otot dari enzim - miofosforilase. Defisiensi enzim ini menyebabkan penurunan sintesis ATP dalam otot karena gangguan glikogenolisis.

Glikogenosis tipe VII

PFK adalah enzim tetramerik yang dikendalikan oleh tiga gen. Gen PFK-M dipetakan ke kromosom 12 dan mengkode subunit otot; gen PFK-L dipetakan ke kromosom 21 dan mengkode subunit hati; dan gen PFK-P pada kromosom 10 mengkode subunit sel darah merah. Pada otot manusia, hanya subunit M yang diekspresikan, dan isoform PFK adalah homotetramer (M4), sedangkan pada eritrosit, yang mengandung subunit M dan L, ditemukan lima isoform: dua homotetramer (M4 dan L4) dan tiga isoform hibrida (M1L3; M2L2; M3L1). Pada pasien dengan defisiensi PFK klasik, mutasi pada PFK-M menyebabkan penurunan global aktivitas enzim pada otot dan penurunan sebagian aktivitas pada sel darah merah.

Glikogenosis tipe IX

Pemecahan glikogen dikontrol di jaringan otot dan hati oleh serangkaian reaksi biokimia yang mengarah pada aktivasi fosforilase. Rangkaian ini meliputi enzim adenilat siklase dan fosforilase kinase (RNA). RNA adalah protein dekaheksamerik yang terdiri dari subunit a, beta, gamma, sigma; subunit alfa dan beta bersifat regulatoris, subunit gamma bersifat katalitik, subunit sigma (kalmodulin) bertanggung jawab atas sensitivitas enzim terhadap ion kalsium. Proses glikogenolisis di hati diatur oleh glukagon, dan di otot - oleh adrenalin. Mereka mengaktifkan adenilat siklase yang terikat membran, yang mengubah ATP menjadi cAMP dan berinteraksi dengan subunit regulator protein kinase yang bergantung pada cAMP, yang mengarah pada fosforilasi fosforilase kinase. Fosforilase kinase yang diaktifkan kemudian mengubah glikogen fosforilase menjadi konformasi aktifnya. Proses inilah yang terpengaruh pada glikogenosis tipe IX.