Patogenesis infeksi HIV / AIDS

Setiap jenis virus memengaruhi jenis sel tertentu. Kemampuan virus untuk menembus sel ditentukan oleh keberadaan reseptor untuk virus tertentu pada sel target, serta kemampuan genom virus untuk berintegrasi ke dalam genom sel. Diketahui bahwa sel dapat memiliki reseptor untuk berbagai jenis virus, dan reseptor untuk virus tertentu dapat berada pada sel dengan jenis yang berbeda.

Reseptor untuk HIV adalah antigen diferensiasi CD4, serta komponen non-spesifik yang tidak bergantung pada keberadaan CD4. CD4 adalah glikoprotein dengan berat molekul 55.000, yang strukturnya mirip dengan bagian imunoglobulin tertentu. Protein virus gp 120 memiliki struktur yang mirip, yang menentukan kemampuan HIV untuk menembus sel. Tingkat kerusakan pada sel yang mengandung reseptor CD4 bergantung pada kepadatan reseptor ini pada membran sel. Kepadatannya paling tinggi pada subpopulasi limfosit T-helper, yang menentukan patogenesis penyakit. Selain reseptor utama untuk HIV-1 - CD4 - ada sejumlah koreseptor, khususnya, reseptor kemokin, yang diperlukan HIV untuk menembus sel. Sekitar 40 protein serupa telah diisolasi pada manusia, mereka dibagi menjadi kemokin alfa dan beta. Pada tahun 1995, laboratorium Gallo mengisolasi kemokin dari limfosit CD8 dan dua protein dari makrofag. Pada tahun 1996, Berger menemukan koreseptor untuk HIV, yang disebut CXCR4. Pada tahun 1996, koreseptor lain untuk HIV 1, CCR5, ditemukan. Ditemukan bahwa orang yang telah melakukan kontak jangka panjang dengan orang yang terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi memiliki mutasi pada reseptor CCR5.

Tubuh manusia mengandung sejumlah sel imunokompeten, sel somatik, dan sel lain yang memiliki reseptor untuk HIV.

Selubung HIV mengandung protein histokompatibilitas manusia kelas satu dan dua, sehingga penetrasi virus ke dalam tubuh tidak menyebabkan reaksi penolakan. Dengan bantuan glikoprotein gр120, virus menempel pada permukaan sel target, dan glikolprotein gр41 memastikan fusi selubung virus dengan membran sel target. RNA untai ganda virus menembus sel, tempat enzim reverse transcriptase mensintesis DNA provirus untai tunggal. Kemudian DNA untai ganda terbentuk, yang dimasukkan ke dalam DNA sel dengan bantuan integrase. DNA virus menjadi matriks tempat RNA disalin, menyusun partikel virus baru.

Siklus Infeksi HIV

Penetrasi HIV paling sering terjadi melalui selaput lendir sistem urogenital. Virus menembus ke dalam sel dendritik interstisial yang mengekspresikan CD4 yang terletak di epitel serviks-vagina, serta ke dalam kelenjar getah bening cincin limfoid faring dalam kasus seks oral.

Jenis sel yang terkena HIV

Sel Tchp	Jaringan dan organ
Limfosit T, makrofag	Darah
Sel Lagerhans	Kulit
Sel dermal folikular	Kelenjar getah bening
Makrofag alveolar	Paru-paru
Sel epitel	Usus besar, ginjal
Sel serviks	Serviks
Sel Oligodendroglia	Otak

Akan tetapi, manifestasi klinis infeksi HIV primer terutama disebabkan oleh subpopulasi virus yang menembus makrofag. Tropisme HIV terhadap makrofag ditentukan oleh interaksi gр120 dengan molekul CCR5 yang terdapat dalam kompleks reseptor kemokin makrofag. Subpopulasi virus ini karenanya disebut R5, berbeda dengan X4, yang berinteraksi dengan reseptor CXCR4 pada limfosit T. Sel yang terinfeksi HIV bergabung dengan sel T CD4+, yang menyebabkan penyebaran virus ke kelenjar getah bening regional, tempat virus terdeteksi setelah 2 hari, dan melalui sirkulasi sistemik ke organ yang jauh (otak, limpa, dan kelenjar getah bening) setelah 3 hari berikutnya setelah infeksi.

Mukosa usus juga merupakan pintu masuk potensial bagi infeksi, seperti ditunjukkan dalam sejumlah penelitian yang menunjukkan kerusakan sel CD4 yang terletak di mukosa usus, menyebabkan hilangnya sel T lebih awal dalam saluran gastrointestinal dibandingkan dengan darah tepi.

Viremia pada model hewan yang diberikan virus secara intravaginal diamati antara 5 dan 30 hari infeksi, yang mencapai puncaknya pada serokonversi. Penelitian terkini menggunakan RT-PCR yang sensitif terhadap 4 kopi/ml menunjukkan bahwa periode peningkatan cepat dalam viral load didahului oleh sirkulasi virus dosis rendah (<100 kopi/ml) selama 9-25 hari pada 23 dari 69 kasus.

Secara imunopatogenetik, infeksi HIV memanifestasikan dirinya terutama melalui defisiensi ikatan T dan B pada sistem imun. Aktivasi poliklonal limfosit B menyebabkan, di satu sisi, hipergammaglobulinemia, dan di sisi lain, melemahnya kemampuan mereka untuk menghasilkan antibodi penetral virus. Jumlah kompleks imun yang bersirkulasi meningkat, antibodi terhadap limfosit muncul, yang selanjutnya mengurangi jumlah limfosit T CD4+. Proses autoimun terjadi.

Konsentrasi total imunoglobulin serum meningkat, tetapi ketidakseimbangan kadar subkelas imunoglobulin terungkap. Dengan demikian, kandungan IgG1 dan IgG3 pada pasien meningkat, dan konsentrasi IgG2 dan IgG4 menurun secara signifikan. Tampaknya, penurunan kadar IgG2 dikaitkan dengan kerentanan tinggi pasien terhadap stafilokokus, pneumokokus, dan Haemophilus influenzae.

Dengan demikian, kerusakan sistem imun pada infeksi HIV bersifat sistemik, yang ditunjukkan dengan penekanan mendalam pada rantai T dan B imunitas seluler. Selama perkembangan infeksi HIV, terjadi perubahan berkala pada hipersensitivitas langsung dan tertunda, imunitas humoral dan faktor pertahanan nonspesifik, aktivitas fungsional limfosit dan monosit/makrofag.

Tingkat imunoglobulin serum, kompleks imun yang bersirkulasi, dan produk katabolisme reseptor seluler meningkat, dan terjadi perubahan karakteristik pada asam nukleat sel imunokompeten dan aktivitas enzim siklus metabolisme utama di dalamnya.

Pada pasien dengan defisiensi limfosit CD4+, insufisiensi fungsional limfosit CD8+, sel NK, dan neutrofil meningkat dalam dinamika penyakit. Gangguan status imun secara klinis dimanifestasikan oleh sindrom infeksi, alergi, autoimun, dan limfoproliferatif. Semua ini menentukan gambaran klinis infeksi HIV secara keseluruhan.

Pada tahap awal penyakit, tubuh memproduksi antibodi penetral virus yang menekan virus yang beredar bebas, tetapi tidak bekerja pada virus yang ada di dalam sel (provirus). Seiring berjalannya waktu (biasanya setelah 5-6 tahun), kemampuan perlindungan sistem imun berkurang, dan virus terakumulasi dalam darah.

Efek sitopatik HIV menyebabkan kerusakan pada sel darah, sistem saraf, kardiovaskular, muskuloskeletal, endokrin dan sistem lainnya, yang menentukan perkembangan kegagalan banyak organ, yang ditandai dengan perkembangan manifestasi klinis dan perkembangan infeksi HIV yang stabil.

Kerentanan terhadap HIV pada manusia bersifat universal dan ditentukan oleh polimorfisme genotipe dan fenotipe individu, yang dapat terwujud baik dalam membatasi kemungkinan infeksi HIV maupun dalam mempercepat atau mengurangi laju perkembangan gejala klinis infeksi. Perbedaan antar ras dalam dinamika infeksi dan perkembangan infeksi HIV telah diidentifikasi. Perwakilan ras Negroid paling rentan terhadap HIV, orang Eropa kurang rentan, dan ras Mongoloid adalah yang paling tidak rentan.

Masa inkubasi infeksi HIV berlangsung dari 2 minggu hingga 6 bulan atau lebih, setelah itu pada 50-70% kasus terjadi periode manifestasi klinis primer berupa sindrom virus umum: demam (96%), limfadenopati (74%), ruam eritematosa-makulopapular pada wajah, badan, anggota badan (70%), mialgia atau artralgia (54%). Gejala lain seperti diare, sakit kepala, mual, muntah, pembesaran hati dan limpa lebih jarang terjadi. Gejala neurologis terjadi pada sekitar 12% pasien dan ditandai dengan perkembangan meningoensefalitis atau meningitis aseptik.

Fase akut infeksi HIV berlangsung dari beberapa hari hingga 2 bulan dan sering kali tidak dikenali karena kemiripan manifestasinya dengan gejala influenza dan infeksi umum lainnya. Selain itu, pada beberapa pasien tidak bergejala. Secara mikrobiologis, periode ini ditandai dengan peningkatan progresif viral load dalam darah, jaringan perifer, dan cairan yang disekresikan, yang menurut penelitian melebihi 108 ^kopi /ml. Secara epidemiologis, periode infeksi HIV primer berbahaya baik karena tingginya daya infeksi cairan biologis tubuh (darah, sperma, air liur, sekresi lendir), maupun karena kurangnya informasi dari pembawa infeksi, yang terus menjalani gaya hidup "berisiko tinggi". Penentuan RNA HIV dengan metode reaksi berantai polimerase memungkinkan konfirmasi diagnosis. Antibodi terhadap HIV mungkin tidak terdeteksi selama periode ini; antibodi muncul 1 bulan setelah infeksi pada 90-95% orang yang terinfeksi, setelah 6 bulan pada 5-9% sisanya, dan di kemudian hari pada 0,5-1%.

Periode infeksi HIV berikutnya ditandai dengan persistensi virus dalam tubuh karena integrasi ke dalam genom sel yang terinfeksi. Pada tahap ini, perkembangan kekebalan spesifik virus terjadi terutama karena limfosit sitotoksik CD8 + dan disertai dengan penurunan 100-1000 kali lipat kandungan RNA virus dalam sirkulasi ke titik keseimbangan dan resolusi gejala virus akut pada pasien hingga 6 bulan. Jauh lebih jarang, setelah infeksi akut, tahap limfadenopati umum persisten (PGL) dimulai, dan dalam kasus luar biasa penyakit segera berkembang ke tahap AIDS.

PGL ditandai dengan pembesaran kelenjar getah bening dalam dua kelompok atau lebih hingga 1 cm atau lebih pada orang dewasa dan hingga 0,5 cm pada anak-anak (kecuali kelenjar getah bening inguinal pada orang dewasa), yang berlangsung setidaknya selama 3 bulan. Kelenjar getah bening serviks, oksipital, dan aksila paling sering membesar.

Secara klinis, ada dua varian perjalanan alami infeksi HIV: progresif tipikal dan nonprogresif jangka panjang. Pada kelompok pertama, dengan perjalanan alami penyakit, terjadi penurunan progresif pada sel T, yang pada gilirannya mengganggu perkembangan respons antivirus.

Kelompok kedua secara tidak resmi mencakup individu yang terinfeksi HIV yang terinfeksi setidaknya 8 tahun lalu, tetapi memiliki jumlah CD4 lebih dari 500/cm3 dan tidak menerima terapi antiretroviral. Ciri khas sitologi kelompok pasien ini adalah adanya respons proliferatif dari sel T helper khusus HIV.

Studi terkini tentang respons terhadap infeksi primer telah menunjukkan bahwa terapi dini setelah serokonversi menghasilkan peningkatan 10-20 kali lipat dalam jumlah sel CD38+ yang sangat aktif dan sel Ki-67+ CD4T yang berproliferasi yang mengekspresikan reseptor kemokin CCR5. Sel-sel ini juga secara aktif mengeluarkan interferon gamma sebagai respons terhadap rangsangan oleh antigen HIV. Ketika terapi dimulai terlambat, HIV berhasil menghancurkan populasi prekursor sel-sel ini, yang menyebabkan penurunan tajam dalam respons antivirus dan ketidakmampuan untuk memulihkannya.

Sejumlah penelitian juga telah menggambarkan keberadaan populasi orang yang resistan terhadap infeksi HIV meskipun terpapar virus secara terus-menerus. Pengujian genetik telah menunjukkan bahwa ada 9 gen yang berpotensi terkait dengan resistensi HIV. Di antara gen-gen tersebut, 4 dikaitkan dengan fungsi sel T, termasuk gen CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Penelitian terhadap alel CCR5d32, yang mengandung delesi nukleotida pada reseptor HIV utama, telah menunjukkan penurunan sensitivitas terhadap virus, yang menyebabkan perkembangan yang lebih lambat dan, dengan demikian, pembentukan kekebalan sel T yang berhasil terhadap virus.

Setelah tahap-tahap ini, yang durasi totalnya dapat bervariasi dari 2-3 hingga 10-15 tahun, fase kronis simtomatik infeksi HIV dimulai, yang ditandai dengan berbagai infeksi yang berasal dari virus, bakteri, dan jamur, yang masih cukup baik dan dapat diatasi dengan agen terapeutik konvensional. Penyakit berulang pada saluran pernapasan atas terjadi - otitis, sinusitis, trakeobronkitis; lesi kulit superfisial - bentuk mukokutan lokal dari herpes simpleks berulang, herpes zoster berulang, kandidiasis selaput lendir, dermatomikosis, seborea.

Kemudian perubahan ini menjadi lebih parah, tidak merespons metode pengobatan standar, dan berlangsung lama. Pasien kehilangan berat badan, mengalami demam, keringat malam, dan diare.

Dengan latar belakang meningkatnya imunosupresi, penyakit progresif parah berkembang yang tidak terjadi pada orang dengan sistem kekebalan tubuh yang berfungsi normal. WHO telah mendefinisikan penyakit ini sebagai infeksi yang mengindikasikan AIDS atau infeksi oportunistik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]