Fact-checked
х

Semua konten iLive ditinjau secara medis atau diperiksa fakta untuk memastikan akurasi faktual sebanyak mungkin.

Kami memiliki panduan sumber yang ketat dan hanya menautkan ke situs media terkemuka, lembaga penelitian akademik, dan, jika mungkin, studi yang ditinjau secara medis oleh rekan sejawat. Perhatikan bahwa angka dalam tanda kurung ([1], [2], dll.) Adalah tautan yang dapat diklik untuk studi ini.

Jika Anda merasa salah satu konten kami tidak akurat, ketinggalan zaman, atau dipertanyakan, pilih dan tekan Ctrl + Enter.

Patogenesis limfohistiositosis

Ahli medis artikel

Hematologi, onkohematologi
, Editor medis
Terakhir ditinjau: 04.07.2025

Sifat keturunan dari limfohistiositosis hemofagosit primer telah dipostulatkan dalam penelitian awal. Frekuensi tinggi perkawinan sedarah dalam keluarga dengan limfohistiositosis hemofagosit, beberapa kasus penyakit dalam satu generasi dengan orang tua yang sehat, menunjukkan sifat pewarisan resesif autosomal, tetapi hanya dengan pengembangan metode analisis genetik modern, dimungkinkan untuk menguraikan sebagian asal usul limfohistiositosis hemofagosit familial (FHLH).

Upaya pertama untuk melokalisasi defek genetik dilakukan pada awal 1990-an berdasarkan analisis keterkaitan penanda polimorfik yang terkait dengan gen yang terlibat dalam regulasi aktivasi limfosit T dan makrofag. Data dari penelitian ini memungkinkan pengecualian gen seperti CTLA-4, interleukin (IL)-10, dan CD80/86 dari daftar kandidat. Pada tahun 1999, analisis keterkaitan ratusan penanda polimorfik dalam lebih dari dua puluh keluarga dengan limfohistiositosis hemofagosit familial mengidentifikasi dua lokus signifikan: 9q21.3-22 dan 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 dipetakan dalam empat keluarga Pakistan, tetapi tidak ada keterlibatan lokus ini yang terdeteksi pada pasien dari etnis lain, yang menunjukkan kemungkinan "efek pendiri"; gen kandidat yang terletak di wilayah ini belum diidentifikasi hingga saat ini. Menurut estimasi tidak langsung, frekuensi limfohistiositosis hemofagositosis terkait 9q21.3-22 tidak lebih dari 10% dari semua pasien. Lokus 10q21-22 diidentifikasi selama analisis 17 keluarga dengan etnis yang berbeda. Selama analisis awal, tidak ada gen yang terletak di wilayah ini yang tampaknya menjadi kandidat yang jelas untuk peran utama dalam pengembangan limfohistiositosis hemofagositosis, namun, analisis langsung dari urutan gen perforin, yang terletak di wilayah 10q21, pada pasien dengan limfohistiositosis hemofagositosis familial terkait 10q21-22 mengungkapkan mutasi nonsense dan missense pada ekson kedua dan ketiga gen ini. Peran patogenetik mutasi perforin dikonfirmasi oleh tidak adanya ekspresi protein dalam sel sitotoksik pasien dengan PRF1-HLH dan penurunan tajam dalam aktivitas sitotoksiknya. Sekitar 20 mutasi perforin yang berbeda telah diidentifikasi, yang sebagian besar terkait dengan fenotipe klasik limfohistiositosis hemofagosit, tetapi ada laporan tentang perkembangan PRFl-HLH pada usia 22 dan 25 tahun, yang menunjukkan spektrum luas manifestasi klinis dari cacat genetik ini. Pentingnya mengisolasi mutasi ini dikaitkan dengan kemungkinan mengecualikan penyakit pada donor terkait potensial untuk transplantasi sumsum tulang alogenik (kasus tragis seperti itu telah dijelaskan), serta dengan kemungkinan diagnosis prenatal. Menurut berbagai perkiraan, frekuensi mutasi perforin di antara pasien dengan limfohistiositosis hemofagosit adalah sekitar 30%. Pada tahun 2003, selain mutasi pada gen perforin 1 (PRF1), yang menyebabkan varian limfohistiositosis hemofagosit yang disebut FHL2. Feldmann J. et al. Mutasi pada gen Мunc13-4 (UNC13D) dideskripsikan pada 10 pasien dengan FHL positif perforin. Ternyata lokus 17q25 mengandung protein Muncl3-4, anggota keluarga protein Мunc13, dan defisiensinya menyebabkan pelanggaran eksositosis pada tingkat granula sitolitik. Limfohistiositosis hemofagosit, yang merupakan konsekuensi dari mutasi ini, disebut FHL3. Akhirnya, baru-baru ini, selain mutasi ini,terkait dengan dua varian limfohistiositosis hemofagositosis familial - FHL2 dan FHL3, zur Stadt et al. menggambarkan satu lagi, yang bertanggung jawab atas varian lain dari penyakit ini - FHL4. Faktanya adalah bahwa selama analisis homozigot dalam keluarga Kurdi yang besar dan berkerabat dekat, lima anak dengan limfohistiositosis hemofagosit diidentifikasi. Lokus yang terlibat adalah 6q24, yang didefinisikan sebagai "lokus FHL baru". Selama penyaringan gen kandidat, para ilmuwan mengidentifikasi delesi homozigot 5bp pada gen sintaksin 11 (STX11), dan mereka dapat menunjukkan bahwa protein sintaksin 11 tidak ada dalam sel-sel fraksi mononuklear pasien dengan delesi homozigot 5bp. Selain keluarga ini, mutasi STX11 homozigot ditemukan pada lima keluarga Turki-Kurdi lainnya yang berkerabat dekat. Berdasarkan fakta bahwa mutasi pada gen Мunc13-4 dan STX11 telah diidentifikasi pada beberapa pasien dengan limfohistiositosis hemofagositosis dalam beberapa tahun terakhir, penulis menyarankan bahwa gangguan pada endositosis dan giositosis, di mana protein terkait terlibat, merupakan kunci dalam patogenesis FHL3 dan FHU.

Dengan demikian, mengingat keragaman gen dan mutasi yang terlibat dalam patogenesis limfohistiositosis hemofagosit primer, penyakit ini harus dianggap sebagai penyakit heterogen secara genetik di mana cacat pada berbagai gen, beberapa di antaranya telah diidentifikasi, dapat menyebabkan pembentukan fenotipe klinis yang serupa. Manifestasi klinis FHL2 paling heterogen, karena bergantung pada sifat mutasi gen perforin. Yang lebih homogen adalah FHL3, yang merupakan konsekuensi dari mutasi gen hМunc13-4, dan FHL4, yang merupakan konsekuensi dari defisiensi sintaksin-11. Mungkin, menguraikan mekanisme molekuler perkembangan limfohistiositosis hemofagosit primer akan membantu untuk memahami peran faktor keturunan dalam perkembangan sindrom hemofagosit sekunder. Dalam hal ini, menurut pendapat kami, limfohistiositosis hemofagosit primer, khususnya, familial harus dianggap sebagai prototipe penyakit limfohistiosit.

Elemen utama patogenesis limfohistiositosis hemofagosit adalah terganggunya kontrol aktivasi dan proliferasi limfosit T dan makrofag jaringan. Perkembangan fisiologis respons imun terhadap infeksi, yang dalam banyak kasus "memicu" perkembangan limfohistiositosis hemofagosit yang nyata secara klinis, membatasi aktivasi sel imunokompeten saat agen infeksius diberantas secara efektif. Mekanisme molekuler regulasi negatif respons imun hanya dipahami sebagian dan mencakup proses seperti kematian sel efektor yang diinduksi aktivasi, anergi klonal, dan produksi mediator imunosupresif. Studi pasien dengan limfohistiositosis hemofagosit primer menunjukkan peran penting sitotoksisitas seluler dalam regulasi negatif respons imun. Aktivasi limfosit T yang tidak terkontrol menyebabkan hiperproduksi sejumlah sitokin, terutama sitokin Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa dan, secara tidak langsung, aktivasi monosit makrofag dan produksi sitokin proinflamasi IL1a, IL-6, TNF-alfa. Infiltrasi limfohistiosit pada organ dan efek sistemik hipersitokinemia menyebabkan kerusakan organ dan manifestasi klinis khas limfohistiositosis hemofagosit. Hipersitokinemia menjelaskan manifestasi limfohistiositosis hemofagosit seperti demam, hipofibrinogenemia, hipertrigliseridemia (penghambatan lipoprotein lipase), hiperferritinemia, sindrom edema, hemofagositosis. Hiposelularitas sumsum tulang sampai batas tertentu mungkin juga terkait dengan aksi sitokin.

Ketidakmampuan sel NK untuk menjalankan fungsi efektor sitotoksik merupakan fenomena umum pada limfohistiositosis hemofagositosis primer dan dikaitkan pada beberapa pasien dengan mutasi pada gen perforin, komponen utama granula sitotoksik sel T dan sel NK. Pada sindrom hemofagositosis sekunder, penurunan fungsi sel NK juga dapat dideteksi, tetapi kelainan ini tidak terdeteksi pada semua pasien dan hampir tidak pernah tuntas.

Hiperaktivasi limfosit T merupakan temuan wajib pada limfohistiositosis hemofagositosis primer. Penanda aktivasi meliputi peningkatan kandungan limfosit T teraktivasi (CD25+HLA-DR+CD69+) dalam darah tepi, kadar reseptor IL-2 terlarut yang tinggi, dan sejumlah sitokin dalam serum.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]


Portal iLive tidak memberikan saran, diagnosis, atau perawatan medis.
Informasi yang dipublikasikan di portal hanya untuk referensi dan tidak boleh digunakan tanpa berkonsultasi dengan spesialis.
Baca dengan cermat aturan dan kebijakan situs. Anda juga dapat hubungi kami!

Hak Cipta © 2011 - 2025 iLive. Seluruh hak cipta.