Patogenesis nefritis interstitial

Keragaman faktor etiologi membuat patogenesis nefritis tubulointerstitial menjadi ambigu.

Perkembangan nefritis tubulointerstitial pasca infeksi dikaitkan dengan efek toksin mikroorganisme dan antigennya pada endotelium kapiler interstitial dan membran dasar tubulus. Hal ini menyebabkan kerusakan sel secara langsung, peningkatan permeabilitas kapiler, dan masuknya faktor inflamasi nonspesifik. Selain efek toksik langsung, kerusakan yang dimediasi imunologis pada endotelium dan tubulus berkembang.

Zat kimia, garam logam berat, dan obat-obatan, bila dikeluarkan oleh ginjal, juga dapat memiliki efek merusak langsung pada epitel tubulus. Akan tetapi, perkembangan reaksi imun, di mana obat-obatan bertindak sebagai alergen atau hapten, akan menjadi hal yang sangat penting bagi perkembangan dan pemeliharaan peradangan, terutama pada nefritis tubulointerstitial yang disebabkan oleh obat.

Pada nefropati dismetabolik primer dan sekunder, terutama pada kasus gangguan metabolisme purin dan asam oksalat, kristal terakumulasi dalam sel tubulus dan interstitium, dan rusak oleh aksi mekanis langsung garam, aktivasi fagositosis, dan pelepasan mediator inflamasi oleh makrofag dan neutrofil. Selanjutnya, terjadi sensitisasi seluler terhadap antigen batas sikat epitel tubulus dan interstitium, serta antigen membran dasar glomerulus.

Perkembangan nefritis tubulointerstitial dalam disembriogenesis jaringan ginjal dikaitkan dengan ketidakmatangan dan gangguan struktur tubulus, gangguan hemodinamik, kemungkinan terganggunya spesifisitas protein struktural sel tubulus dan membran dasar mereka, di satu sisi, dan gangguan imun parsial, di sisi lain.

Gangguan berat pada sirkulasi darah dan limfa, yang berkembang baik secara akut (syok, kolaps, sindrom DIC, dsb.) maupun kronis (dengan berbagai anomali perkembangan), gangguan urodinamik akan berkontribusi terhadap perkembangan distrofi hipoksia dan atrofi sel tubulus dan endotel vaskular, aktivasi makrofag dan fibroblas, yang mengarah pada perkembangan proses autoimun.

Dengan demikian, meskipun terdapat keragaman penyebab yang mendasari nefritis tubulointerstitial, patogenesisnya tidak diragukan lagi melibatkan mekanisme imun, gangguan peredaran darah, dan proses membranopatologis.

Dalam perkembangan reaksi imun pada nefritis tubulointerstitial, empat mekanisme dapat dibedakan:

1. Mekanisme sitotoksik. Kerusakan membran dasar tubulus akibat dampak berbagai faktor (agen infeksius, toksin, senyawa kimia, dll.) menyebabkan pelepasan autoantigen, masuknya ke dalam darah dengan produksi autoantibodi berikutnya (mekanisme autoimun). Selain itu, berbagai obat, toksin, dan senyawa kimia lainnya dapat bertindak sebagai hapten dan, dengan menempel pada membran dasar tubulus, memberikan sifat antigenik baru padanya, yang menyebabkan produksi dan pengendapan antibodi (sitotoksisitas yang dimediasi secara imunologis). Selain itu, pembentukan antibodi terhadap antigen silang mikroorganisme dan membran dasar tubulus dimungkinkan. Antibodi yang terbentuk (IgG) diendapkan secara linier di sepanjang membran dasar tubulus dan di interstitium, menyebabkan aktivasi sistem komplemen dan kerusakan sel, dengan perkembangan infiltrasi seluler dan edema interstisial.
2. Mekanisme kompleks imun. Kompleks imun dapat terbentuk baik di dalam pembuluh darah maupun in situ. Dalam kasus ini, kompleks imun yang bersirkulasi sering kali mengandung antigen ekstrarenal (misalnya, mikroba), dan kompleks imun in situ sering kali terbentuk dengan partisipasi antigen tubulus. Dengan demikian, kompleks imun dapat diendapkan tidak hanya di sepanjang membran dasar tubulus, tetapi juga di perivaskular dan di interstitium. Penimbunan kompleks imun akan menyebabkan aktivasi sistem komplemen, kerusakan seluler tubulus dan endotelium vaskular, infiltrasi limfohistiosit, perubahan pada membran dasar tubulus, dan perkembangan fibrosis.
3. Mekanisme reaginik. Perkembangan peradangan dengan mekanisme ini disebabkan oleh peningkatan produksi IgE akibat atopi. Dalam kasus ini, ginjal bertindak sebagai "organ syok". Biasanya, dengan mekanisme ini, manifestasi atopi lainnya (ruam, eosinofilia) terjadi. Infiltrasi interstisial berkembang terutama karena eosinofil.
4. Mekanisme seluler. Mekanisme ini didasarkan pada akumulasi kumpulan pembunuh limfosit T yang peka terhadap antigen di tubulus, infiltrasinya ke interstitium, dan perkembangan reaksi hipersensitivitas tipe tertunda. Sering kali, pelanggaran rasio T-helper/T-suppressor terdeteksi.

Zat yang menyebabkan perkembangan nefritis tubulointerstitial alergi (yang diperantarai IgE)

Penisilin semi-sintetik Sulfonamida Rifampisin Diuretik (terutama thiazide, furosemide) Alopurinol

Azatioprin Antipirin Antikonvulsan (terutama fenitoin) Emas Fenilbutazon

Peradangan imun menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, stasis darah, dan perkembangan edema interstisial, yang akan menyebabkan kompresi tubulus dan pembuluh ginjal. Akibatnya, tekanan intratubular meningkat, dan gangguan hemodinamik memburuk. Dengan gangguan hemodinamik yang parah, laju filtrasi glomerulus menurun, dan kadar kreatinin dan urea dalam darah meningkat. Kompresi tubulus dan gangguan hemodinamik akan menyebabkan distrofi epitel dan disfungsi tubulus, terutama pada penurunan resorpsi air dengan perkembangan poliuria dan hipostenuria, dan kemudian pada gangguan elektrolit, asidosis tubulus, dll. Dengan iskemia parah, nekrosis papiler dengan hematuria masif dapat berkembang.

Secara morfologis, nefritis tubulointerstitial akut ditandai dengan tanda-tanda peradangan eksudatif yang paling menonjol: edema interstitial, infiltrasi limfohistiositik fokal atau difus, plasmasitik atau eosinofilik. Infiltrat seluler, yang awalnya terletak di perivaskular, menembus ke dalam ruang intertubular dan menghancurkan nefrosit. Selain nekrosis, tanda-tanda distrofi tubular dicatat: pendataran epitel hingga atrofi lengkap, penebalan, terkadang membran dasar kontur ganda, ruptur membran dasar. Glomerulus pada nefritis tubulointerstitial akut biasanya utuh.

Pada nefritis tubulointerstitial kronis, gambaran morfologi didominasi oleh tanda-tanda proliferasi jaringan ikat dengan latar belakang atrofi tubulus dengan perkembangan fibrosis peritubular dan penebalan membran basal tubulus, sklerosis perivaskular, sklerosis papila ginjal, dan hialinisasi glomerulus. Infiltrat seluler terutama diwakili oleh limfosit dan makrofag yang teraktivasi.

Dinamika perubahan morfologi pada nefritis interstisial

Hari-hari sakit	Perubahan morfologi
Hari 1	Edema interstisial, infiltrat seluler dengan sel plasma dan eosinofil yang memfagositosis kompleks imun yang mengandung IgE
Hari ke 2	Infiltrat dengan sel mononuklear besar dan eosinofil ditemukan di sekitar tubulus zona kortikal. Sel epitel tubulus mengandung banyak vakuola.
Hari ke 5	Peningkatan edema dan penyebaran infiltrat ke interstitium. Perubahan distrofik yang signifikan pada tubulus, terutama di bagian distal
Hari ke 10	Perubahan morfologi maksimum terdeteksi pada hari ke-10. Infiltrat seluler berlimpah tidak hanya di interstitium, tetapi juga di korteks. Ada leukosit di glomerulus. Tubulus melebar, dengan inklusi protein dan kristal oksalat. Membran dasar memiliki kontur yang tidak jelas dan rusak.
Hari 11-120	Pembalikan perubahan morfologi

Pemeriksaan imunofluoresensi menunjukkan adanya endapan linier (antibodi) atau granular (imunokompleks) imunoglobulin (IgG, IgE, pada nefritis tubulointerstitial akut - IgM) dan komponen C3 komplemen pada membran dasar tubulus.

Fenomena ketidakstabilan membran sel dan aktivasi proses peroksidasi lipid sitomembran diekspresikan dalam berbagai tingkatan pada nefritis tubulointerstitial dari setiap genesis. Namun, fenomena tersebut memperoleh signifikansi terbesar pada nefritis tubulointerstitial yang berkembang sebagai akibat dari gangguan metabolik. Dalam kebanyakan kasus, ketidakstabilan primer membran epitel tubulus merupakan salah satu penyebab kristaluria. Karena predisposisi genetik atau efek toksik dan hipoksia, proses peroksidasi lipid terganggu dengan pembentukan radikal bebas, bentuk oksigen toksik, yang menyebabkan akumulasi produk toksik sekunder dari peroksidasi lipid, khususnya, dialdehida malonat. Sejalan dengan aktivasi proses peroksidasi lipid pada nefritis tubulointerstitial, terjadi penurunan aktivitas enzim sistem pertahanan antioksidan, termasuk superoksida dismutase, yang aktivitasnya dapat menurun empat kali lipat. Reaksi radikal bebas yang aktif pada membran sel dalam kondisi perlindungan antioksidan yang berkurang menyebabkan membranopati tubular, kerusakan sel, dan kristaluria sekunder.

Keterlibatan jaringan tubulointerstitial dalam proses patologis pada nefropati lain memerlukan pertimbangan khusus, terutama komponen tubulointerstitial (TIC) pada glomerulonefritis. Penelitian oleh banyak penulis menunjukkan bahwa prognosis glomerulonefritis (gangguan fungsional ginjal, resistensi terhadap terapi patogenetik) lebih bergantung pada fibrosis interstitial daripada pada tingkat keparahan perubahan morfologis pada glomerulus.

Mekanisme keterlibatan apparatus tubulointerstitial dalam proses patologis pada glomerulonefritis primer meliputi: gangguan suplai darah ke tubulus dan stroma; migrasi sel inflamasi, dan masuknya mediator inflamasi. Kerusakan pada epitel tubulus mungkin merupakan hasil dari proses imunologi. Komponen tubulointerstitial mungkin terjadi pada semua tipe morfologi glomerulonefritis. Menurut lokalisasi dan prevalensi, tiga jenis perubahan tersebut dapat dibedakan: perubahan pada epitel tubulus (distrofi tubulus), yang terjadi pada semua pasien; perubahan pada epitel tubulus dalam kombinasi dengan perubahan fokal pada interstitium; perubahan pada epitel tubulus dalam kombinasi dengan perubahan difus pada stroma. Perubahan pada interstitium tidak terjadi tanpa perubahan pada apparatus tubulus. Perubahan di atas diwakili oleh dua jenis:

1. infiltrasi seluler dengan edema stroma;
2. infiltrasi seluler dengan sklerosis.

Paling sering, infiltrasi inflamasi dan sklerosis digabungkan. Dengan demikian, sifat perubahan tubulointerstitial dalam perkembangan berbagai bentuk morfologi glomerulonefritis diwakili oleh distrofi tubuler; perubahan fokal dan difus pada tubulointerstitium.

Pada tahap awal perkembangan nefritis tubulointerstitial pada berbagai jenis glomerulonefritis, perubahan tersebut tidak terdeteksi secara khusus, namun, seiring meningkatnya keparahan glomerulopati, kerusakan tubulointerstitial pun meningkat. Nefritis tubulointerstitial dalam bentuk perubahan difus paling menonjol pada pasien dengan glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis mesangioproliferatif (MPGN), glomerulonefritis mesangiokapiler (MCGN), glomerulosklerosis segmental fokal (FSGS) dan varian fibroplastik glomerulonefritis.

Pada glomerulonefritis dengan nefritis tubulointerstitial, gangguan selektif fungsi tubulus atau penurunan gabungan fungsi tubulus dan filtrasi glomerulus terdeteksi. Saat nefritis tubulointerstitial menyebar, fungsi konsentrasi osmotik menurun, enzimuria dan sekresi fibronektin dalam urin meningkat.

Sklerosis jaringan ginjal ditentukan oleh akumulasi fibronektin, kolagen tipe 1 dan 3 di interstitium ginjal. Bersama dengan fibronektin jaringan, partisipasi fibronektin plasma dalam sklerosis jaringan ginjal tidak dikecualikan. Selain itu, sel-sel mesangial glomerulus menghasilkan kolagen interstisial tipe 3 dalam bentuk glomerulonefritis progresif. Pada ginjal yang sehat, kolagen tipe 1 dan 3 hanya ditemukan di interstitium, sedangkan pada beberapa pasien dengan MsPGN dan MCHN dengan TIC, kolagen juga ditemukan di mesangium. Deposisi difus kolagen interstisial tipe 1 dan 3 di interstitium di sekitar glomerulus, kapsul glomerulus, dan mesangium menyebabkan perkembangan sklerosis.

Pada sebagian besar pasien, jumlah limfosit penekan-sitotoksik (CD8+) melebihi jumlah limfosit pembantu-penginduksi (CD4+). Perkembangan TIC pada GN ditentukan terutama oleh reaksi imun seluler, yang dikonfirmasi oleh keberadaan limfosit T di interstitium ginjal.

Dengan demikian, TIC dengan tingkat keparahan yang bervariasi menyertai semua jenis morfologi glomerulonefritis dan secara signifikan memengaruhi prognosis glomerulonefritis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]