Penggunaan melatonin dalam praktik onkologi

Melatonin, hormon kelenjar pineal, memiliki efek antioksidan, imunomodulatori, dan detoksifikasi yang kuat. Penelitian dalam beberapa dekade terakhir telah menunjukkan bahwa melatonin memiliki banyak sifat onkostatik. Melatonin terlibat dalam modulasi siklus sel, induksi apoptosis, stimulasi diferensiasi sel, dan penghambatan metastasis. Hormon tersebut telah terbukti memiliki efek penghambatan pada aktivitas telomerase, pengangkutan asam linoleat, prekursor metabolit mitogenik asam 1,3-hidroksioktadekadienoat, dan produksi faktor pertumbuhan tumor. Efek penghambatan melatonin pada angiogenesis tumor dimediasi oleh penekanan ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular, faktor angiogenik yang paling aktif. Penekanan inisiasi MLT dan pertumbuhan tumor yang bergantung pada hormon diyakini dimediasi oleh penurunan ekspresi reseptor estrogen dan aktivitas aromatase. Peningkatan aktivitas pembunuh alami, yang meningkatkan pengawasan imunologi, dan stimulasi produksi sitokin (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) juga tampaknya terlibat dalam efek onkostatik hormon tersebut. Uji klinis menunjukkan keterbatasan efek samping pengobatan antitumor dan peningkatan kelangsungan hidup saat menggunakan melatonin pada pasien kanker. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menganalisis pengalaman penggunaan melatonin pada pasien kanker yang menerima radiasi, kemoterapi, atau pengobatan paliatif dan suportif.

Melatonin dan radioterapi

Telah diketahui bahwa sebagian besar tumor manusia kekurangan oksigen karena keterbatasan perfusi dan difusi darah ke dalam tumor, kelainan struktural dan fungsional yang signifikan dari mikrosirkulasi intratumor, dan perkembangan anemia pada pasien kanker. Anemia dapat berkembang sebagai akibat dari proses onkologis, serta di bawah pengaruh terapi kemoterapi dan radiasi. Pentingnya mencegah anemia pada pasien kanker selama terapi radiasi dicatat. Anemia, yang memerlukan hipoksia, menyebabkan penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas kekambuhan dan keterbatasan kontrol lokoregional pada berbagai tumor, karena dapat berkontribusi pada penurunan sensitivitas sel tumor terhadap radio dan kemoterapi. Melatonin dapat memiliki efek yang menguntungkan pada pasien dengan anemia. Efek normalisasi melatonin dosis rendah pada tingkat eritrosit dicatat pada individu yang sehat, dengan peningkatan paling menonjol dalam jumlah eritrosit ditemukan pada mereka yang diperiksa dengan kandungan awal terendah. Selain itu, melatonin menunjukkan efek antiserotonergik, yang diekspresikan dalam membatasi penghambatan aliran darah oleh serotonin. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan aliran darah dan pemulihan mikrosirkulasi yang terganggu di lingkungan mikro tumor. Peningkatan aliran darah ke tumor di bawah pengaruh melatonin akan membantu mengatasi radioresistensi dan meningkatkan kematian sel tumor akibat radiasi.

Pengalaman klinis dengan melatonin dalam radioterapi sangat terbatas, dan hasil yang diperoleh ambigu. Dalam penelitian kami, melatonin dengan dosis 9 mg setiap hari (3 mg pada pukul 14:00 dan 6 mg 30 menit sebelum tidur) mencegah penurunan jumlah sel darah merah akibat radiasi, penurunan kadar hemoglobin, dan penurunan jumlah absolut limfosit pada pasien dengan kanker endometrium stadium II-III yang menerima radioterapi standar. Pada pasien dengan kanker rektum dan kanker serviks yang terpapar radiasi panggul dengan dosis total 50,4 Gy, penggunaan melatonin saja atau melatonin dalam kombinasi dengan hormon pineal lain, 5-methoxytryptamine, tidak secara signifikan membatasi perkembangan limfopenia.

Efek melatonin pada efektivitas terapi radiasi juga telah dinilai. Dalam sebuah penelitian oleh P. Lissoni et al., yang mencakup 30 pasien dengan glioblastoma multiforme, hasil terbaik adalah pada pasien yang menerima radioterapi (60 Gy) dalam kombinasi dengan melatonin (20 mg/hari) dibandingkan dengan mereka yang menerima radioterapi saja. Kelangsungan hidup satu tahun dengan penggunaan melatonin mencapai 6/14, sedangkan pada kelompok kontrol angka ini adalah 1/16 (p < 0,05). Penelitian P. Lissoni merangsang pelaksanaan uji klinis fase II RTOG, yang tujuannya adalah untuk membandingkan hasil iradiasi otak fraksional total pada dosis total 30 Gy (kontrol retrospektif) dan iradiasi dengan asupan melatonin bersamaan pada pasien dengan tumor padat yang bermetastasis ke otak. Pasien diacak untuk menerima melatonin (20 mg/hari) di pagi atau sore hari. Tidak ada satu pun kelompok yang tingkat kelangsungan hidup berbeda secara signifikan dari kontrol retrospektif. Kelangsungan hidup rata-rata pada kelompok yang menerima melatonin di pagi dan sore hari masing-masing adalah 3,4 dan 2,8 bulan, sedangkan pada kelompok kontrol angka ini adalah 4,1 bulan. Para penulis menyarankan bahwa perbedaan antara hasil mereka dan data P. Lissoni mungkin disebabkan oleh perbedaan sifat biologis melatonin yang digunakan, perbedaan individu dalam penyerapan obat dengan bioavailabilitas rendah, serta sifat dosis yang dipilih yang tidak optimal, yang membenarkan perlunya mempelajari hubungan dosis-efek dengan pemberian melatonin secara oral.

Melatonin dan Kemoterapi

Kemoterapi, yang menyebabkan efek imunosupresif dan sitotoksik, berdampak negatif pada mekanisme pertahanan antitumor fisiologis pasien, menyebabkan kerusakan pada organ dan jaringan sehat tertentu, dan memperburuk kualitas hidup pasien. Studi klinis telah menunjukkan bahwa melatonin mencegah atau melemahkan perkembangan trombositopenia, mielosupresi, neuropati, cachexia, kardiotoksisitas, stomatitis, dan astenia akibat kemoterapi].

Pemberian melatonin juga meningkatkan respons tumor dan meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien yang menerima kemoterapi. Efek positif dari pemberian melatonin secara bersamaan (20 mg/hari sebelum tidur) dan obat sitostatik irinotecan (CPT-11) diamati dalam sebuah penelitian terhadap 30 pasien dengan karsinoma kolorektal metastatik dengan perkembangan penyakit setelah pengobatan dengan 5-fluorouracil (5-FU). Tidak ada pasien yang mencapai respons tumor lengkap, sementara respons parsial diamati pada 2/16 pasien yang menerima CPT-11 saja dan pada 5/14 pasien yang menerima CPT-11 dan melatonin. Stabilisasi penyakit diamati pada 5/16 pasien yang menerima CPT-11 saja dan pada 7/14 pasien yang menerima melatonin tambahan. Dengan demikian, pengendalian penyakit pada pasien yang terapinya mencakup melatonin secara signifikan lebih tinggi daripada yang diamati dengan pengobatan dengan CPT-11 saja (12/14 vs. 7/16, p < 0,05)].

Sebuah studi awal oleh P. Lissoni mencatat bahwa pada pasien dengan kanker paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut yang mengonsumsi melatonin (20 mg setiap hari di malam hari), cisplatin, dan etoposide, tingkat kelangsungan hidup satu tahun secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan indikator ini pada pasien yang hanya menerima kemoterapi. Sebuah studi selanjutnya menemukan bahwa 6% pasien dengan penyakit ini yang menerima perawatan serupa mencapai kelangsungan hidup 5 tahun, sementara pada kelompok pasien yang hanya menerima kemoterapi, kelangsungan hidup tidak melebihi 2 tahun.

Sebuah studi acak oleh P. Lissoni menunjukkan efek positif melatonin bersamaan (20 mg setiap hari) terhadap kemanjuran beberapa kombinasi kemoterapi pada 250 pasien dengan tumor padat lanjut dengan status klinis yang buruk. Tingkat kelangsungan hidup satu tahun dan regresi tumor objektif secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang menerima kemoterapi dan melatonin dibandingkan dengan mereka yang menerima kemoterapi saja.

Sebuah studi terkini terhadap 150 pasien dengan NSCLC metastatik menunjukkan bahwa tingkat respons tumor secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan cisplatin dan gemcitabine dalam kombinasi dengan melatonin (20 mg/hari di malam hari) dibandingkan dengan pasien yang menerima kemoterapi saja (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). Para penulis mencatat bahwa pasien dengan keyakinan spiritual memiliki tingkat regresi tumor objektif yang lebih tinggi dibandingkan pasien lain yang menerima kemoterapi dan pengobatan melatonin bersamaan (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

Uji coba acak terhadap 370 pasien dengan NSCLC metastatik dan tumor gastrointestinal mengevaluasi efek melatonin (20 mg/hari secara oral di malam hari) terhadap efikasi dan toksisitas beberapa kombinasi kemoterapi. Pasien NSCLC menerima cisplatin dan etoposide atau cisplatin dan gemcitabine. Pasien kanker kolorektal menerima oxaliplatin dan 5-FU, atau CPT-11, atau 5-FU dan folat (FA). Pasien kanker lambung menerima cisplatin, epirubicin, 5-FU dan FA, atau 5-FU dan FA. Regresi tumor secara keseluruhan dan kelangsungan hidup 2 tahun secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan melatonin secara bersamaan dibandingkan pada pasien yang menerima kombinasi kemoterapi saja.

Hasil pengobatan yang lebih baik dengan melatonin diamati dalam sebuah penelitian yang melibatkan 100 pasien dengan karsinoma hepatoseluler primer stadium lanjut yang tidak dapat direseksi. Pasien menjalani kemoembolisasi arteri transkateter (TACE) sendiri atau dalam kombinasi dengan melatonin. Tingkat kelangsungan hidup 0,5, 1, dan 2 tahun pada kelompok TACE masing-masing adalah 82, 54, dan 26%, sedangkan pada kelompok TACE dan melatonin tingkat ini meningkat menjadi 100, 68, dan 40%, masing-masing. Melatonin dikaitkan dengan peningkatan reseksi tumor. Reseksi dua tahap dilakukan pada 14% (7/50) pasien setelah TACE dalam kombinasi dengan melatonin dan hanya 4% (2/50) setelah TACE. Pada pasien yang diobati dengan TACE dan melatonin, peningkatan kadar IL-2 diamati, yang menunjukkan kontribusi fungsi imunostimulasi melatonin terhadap peningkatan respons terapeutik pada kelompok pasien ini.

Respons tumor yang meningkat juga diamati pada pasien dengan melanoma metastasis dengan perkembangan penyakit setelah menerima dacarbazine dan interferon-a. Melatonin digunakan dalam kombinasi dengan dosis rendah IL-2 dan cisplatin. Respons tumor objektif diamati pada 31% (4/13) pasien. Stabilisasi penyakit dicatat pada 5 pasien.

Dengan demikian, penggunaan melatonin membantu mengurangi toksisitas dan meningkatkan efektivitas program kemoterapi pada pasien dengan berbagai bentuk nosologis penyakit onkologis.

Melatonin dalam perawatan paliatif

Pasien dengan kanker stadium lanjut ditandai dengan multigejala. Gejala yang paling umum adalah nyeri, kelelahan, kelemahan, anoreksia, mulut kering, sembelit, dan penurunan berat badan lebih dari 10%. Melatonin, yang menunjukkan aktivitas biologis seperti antikecektik, antiasthenik, trombopoietik, dapat bermanfaat dalam pengobatan paliatif pasien kanker.

Sebuah penelitian terhadap 1.440 pasien dengan tumor padat stadium lanjut menunjukkan bahwa kejadian kaheksia, astenia, trombositopenia, dan limfositopenia secara signifikan lebih rendah pada pasien yang menerima melatonin (20 mg/hari secara oral pada malam hari) dan perawatan suportif dibandingkan dengan mereka yang hanya menerima perawatan suportif.

Dipercayai bahwa efek menguntungkan melatonin pada kaheksia dapat dimediasi oleh efeknya pada kadar sitokin proinflamasi yang terlibat dalam perkembangan kaheksia. Sebuah studi terhadap 100 pasien dengan tumor padat stadium lanjut menunjukkan bahwa penurunan berat badan lebih dari 10% secara signifikan lebih jarang terjadi pada pasien yang menerima terapi pemeliharaan dalam kombinasi dengan melatonin dibandingkan dengan mereka yang menerima terapi pemeliharaan saja. Pada saat yang sama, kadar faktor nekrosis tumor secara signifikan lebih rendah (p < 0,05) pada pasien yang menerima melatonin.

Melatonin, bahkan tanpa khasiat antitumor, dianggap memiliki manfaat signifikan dalam meningkatkan kualitas tidur pada pasien kanker. Pasien kanker payudara yang menerima melatonin selama 4 bulan setelah menyelesaikan pengobatan antitumor menunjukkan peningkatan kualitas dan durasi tidur dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo.

Pada pasien dengan kanker stadium lanjut yang gagal merespons pengobatan antikanker standar sebelumnya atau yang pengobatan ini dikontraindikasikan, pengobatan melatonin juga memiliki efek menguntungkan pada respons dan kelangsungan hidup tumor, seperti yang ditunjukkan oleh hasil uji coba terkontrol secara acak.

Dalam sebuah penelitian terhadap 63 pasien dengan NSCLC metastatik yang telah mengalami perkembangan pada kemoterapi lini pertama (cisplatin), pengobatan dengan melatonin (10 mg/hari secara oral pada pukul 7:00 malam) menghasilkan stabilisasi penyakit dan peningkatan kelangsungan hidup satu tahun dibandingkan dengan terapi pemeliharaan saja. Peningkatan kesehatan secara keseluruhan juga dicatat pada kelompok yang diobati dengan melatonin.

Pada pasien dengan metastasis otak yang tidak dapat direseksi dari tumor padat, melatonin (20 mg/hari pada pukul 8:00 malam) meningkatkan kelangsungan hidup satu tahun, bebas kekambuhan, dan kelangsungan hidup keseluruhan dibandingkan dengan pasien yang menerima terapi pemeliharaan dengan steroid dan antikonvulsan.

Hasil positif telah diperoleh dalam pengobatan pasien dengan melanoma stadium lanjut dengan melatonin. Dalam sebuah penelitian kecil terhadap 30 pasien melanoma yang telah menjalani operasi untuk metastasis ke kelenjar getah bening regional, melatonin harian (20 mg/hari secara oral di malam hari) menghasilkan peningkatan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Pasien dengan tumor metastasis refrakter, yang mana penggunaan melatonin menyebabkan pengendalian penyakit, mengalami penurunan yang signifikan secara statistik pada jumlah sel T regulator imunosupresif, normalisasi ritme kortisol, dan penurunan sekresi faktor pertumbuhan endotel vaskular.

Peningkatan efikasi pengobatan pada pasien dengan kanker stadium lanjut diamati saat menggunakan melatonin dalam kombinasi dengan IL-2. Pada pasien tersebut, melatonin memperkuat sifat imunostimulasi IL-2, meningkatkan jumlah limfosit T, sel NK, sel CD25+, dan eosinofil. Melatonin secara signifikan meningkatkan limfositosis yang diinduksi IL-2 pada pasien dengan tumor padat metastatik. Dilaporkan juga bahwa melatonin mampu menangkal efek negatif morfin pada efikasi klinis IL-2. Pada pasien dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang menerima morfin secara kronis, penggunaan melatonin meningkatkan efikasi antitumor imunoterapi IL-2, secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pasien selama 3 tahun. Informasi juga diberikan tentang pembatasan efek samping melatonin yang disebabkan oleh penggunaan IL-2. Pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang menerima tiga puluh tiga kursus IL-2 selama 5 hari dengan dosis 3 juta IU/m2 setiap hari dan MLT (10 mg/hari secara oral pada pukul 8:00 malam), terdapat penurunan frekuensi episode hipotensi berat dan gejala depresi dibandingkan dengan pasien yang menerima IL-2 saja. Pada pasien dengan tumor padat lanjut dengan trombositopenia persisten yang menerima IL-2 bersama dengan melatonin, normalisasi jumlah trombosit diamati pada 70% kasus. Dengan IL-2 saja, penurunan jumlah trombosit diamati terkait dengan kerusakan trombosit perifer akibat aktivasi sistem makrofag oleh IL-2.

Pada pasien dengan tumor padat yang menyebar atau stadium lanjut (tidak termasuk melanoma dan karsinoma sel ginjal), perbandingan IL-2 (3 juta IU/hari pada pukul 8:00 malam, 6 hari/minggu selama 4 minggu) dan IL-2 plus melatonin (40 mg setiap hari pada pukul 8:00 malam, dimulai 7 hari sebelum injeksi IL-2) menunjukkan regresi tumor objektif yang lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan IL-2 dan melatonin dibandingkan pada mereka yang menerima IL-2 saja (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Kelompok pasien ini juga memiliki tingkat kelangsungan hidup satu tahun yang lebih tinggi (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

Peningkatan kelangsungan hidup satu tahun dengan terapi IL-2 (3 juta IU/hari, 6 hari/minggu selama 4 minggu) dan melatonin (40 mg/hari) dibandingkan dengan kelangsungan hidup pasien yang hanya menerima terapi pemeliharaan dicatat pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang mengalami perkembangan setelah pengobatan dengan 5-FU dan FC (9/25 versus 3/25, p < 0,05).

Perbandingan hasil terapi yang mencakup IL-2 (3 juta IU/hari selama 4 minggu) dan melatonin (40 mg/hari) dan terapi pemeliharaan dilakukan pada 100 pasien dengan tumor padat yang pengobatan antitumor standarnya dikontraindikasikan. Regresi tumor parsial diamati pada 9/52 (17%) pasien yang menerima imunoterapi dan tidak ada pasien yang menerima terapi pemeliharaan. Mereka yang diobati dengan IL-2 dan melatonin juga memiliki tingkat kelangsungan hidup satu tahun yang lebih tinggi (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) dan kondisi keseluruhan yang membaik (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Respons tumor yang lebih baik dan peningkatan kelangsungan hidup 3 tahun ditunjukkan dalam studi skala besar yang melibatkan 846 pasien dengan tumor padat metastatik (NSCLC atau tumor gastrointestinal) yang diacak untuk menerima terapi pemeliharaan saja, terapi pemeliharaan dan melatonin (20 mg/hari, secara oral di malam hari), atau melatonin dan IL-2 (3 juta IU/hari secara subkutan, 5 hari/minggu selama 4 minggu). Hasil terbaik terlihat pada kelompok yang menerima melatonin dan IL-2 bersama dengan terapi pemeliharaan.

Hasil dari penelitian kecil non-acak juga menunjukkan kemanjuran melatonin dalam kombinasi dengan IL-2 pada pasien dengan keganasan padat, hematologi, dan endokrin.

Efek menguntungkan melatonin pada pasien kanker yang menerima kemoterapi, radio, terapi suportif atau paliatif dikonfirmasi oleh hasil meta-analisis.

Dengan demikian, meta-analisis dari 21 uji klinis mengenai efektivitas pengobatan melatonin untuk pasien dengan tumor padat menunjukkan pengurangan risiko relatif (RR) mortalitas satu tahun dengan rata-rata 37%. Peningkatan efek dicatat dalam kaitannya dengan respons tumor lengkap dan parsial, serta stabilisasi penyakit. RR masing-masing adalah 2,33 (interval kepercayaan 95% (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51), dan 1,51 (1,08-2,12). Analisis hasil pengobatan di mana penggunaan melatonin dikombinasikan dengan kemoterapi menunjukkan penurunan mortalitas satu tahun (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) dan peningkatan jumlah respons lengkap dan parsial serta stabilisasi penyakit. OR gabungan masing-masing adalah 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12), dan 1,15 (1,00–1,33).

Merangkum hasil positif yang disajikan dari penggunaan melatonin saja dan dalam kombinasi dengan IL-2 dalam praktik mengobati pasien kanker, perlu dicatat pentingnya studi lebih lanjut tentang gangguan neuroendokrin dan imun yang terlibat dalam pengendalian pertumbuhan neoplastik, untuk pengembangan strategi kombinasi baru menggunakan senyawa polifungsional seperti melatonin, serta hormon pineal lainnya, yang aktivitas biologisnya telah dipelajari jauh lebih sedikit.

Doktor Kedokteran PP Sorochan, IS Gromakova, Doktor Kedokteran NE Prokhach, Doktor Biologi IA Gromakova, MO Ivanenko. Penggunaan Melatonin dalam Praktik Onkologi // Jurnal Medis Internasional - No. 3 - 2012