Penyakit Parkinson - Pengobatan

Penyakit Parkinson dapat diobati dengan mengganti atau mengompensasi kekurangan dopamin di otak. Pada tahap awal, dengan penggunaan agonis reseptor dopamin atau prekursor dopamin levodopa (L-DOPA) secara teratur, gejala dapat dihilangkan hampir sepenuhnya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pengobatan simtomatik penyakit Parkinson

Saat ini, baik sediaan levodopa standar maupun sediaan lepas lambat, yang berbeda dalam laju pelarutan di lambung, digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson. Pembukaan katup pilorus membuka jalan bagi obat untuk memasuki usus halus, tempat obat diserap. Penyerapan levodopa ke dalam darah dipastikan oleh sistem transportasi khusus untuk asam amino netral dan aromatik. Dalam hal ini, makanan kaya protein dapat menghambat penyerapan levodopa dari usus. Levodopa juga mengatasi sawar darah-otak dengan bantuan sistem transportasi khusus. Dengan demikian, asam amino netral tidak hanya di usus halus, tetapi juga dalam darah memperlambat akumulasi levodopa di otak.

Pada tahap awal penyakit Parkinson, respons terapeutik terhadap levodopa hanya bergantung sedikit pada kecepatan pengiriman levodopa ke otak, karena dopamin yang terbentuk dari levodopa yang diberikan sebelumnya terakumulasi di ujung dopaminergik yang tersisa dan dilepaskan sesuai kebutuhan. Pada tahap selanjutnya, pasien mengalami fluktuasi, dengan kondisi pasien membaik pada awal dosis, dan gejala meningkat lagi pada akhir aksinya (fenomena "kelelahan di akhir dosis"). Perubahan efek levodopa pada tahap akhir tampaknya dikaitkan dengan hilangnya ujung dopaminergik presinaptik secara progresif. Pada tahap awal penyakit Parkinson, ujung dopaminergik yang tersisa mungkin cukup untuk mengumpulkan jumlah dopamin yang dibutuhkan dan melepaskannya sesuai dengan kebutuhan neuron. Seiring perkembangan penyakit, ujung dopaminergik menjadi terlalu sedikit dan tidak dapat memastikan akumulasi dopamin. Oleh karena itu, efek klinis hanya mencerminkan aksi langsung levodopa. Fenomena "end-of-dose wear-off" ditandai dengan penurunan durasi efek dosis tunggal, akibatnya efek dosis sebelumnya tidak bertahan hingga dosis berikutnya dimulai. Seiring berjalannya waktu, transisi dari keadaan yang relatif baik ke keadaan imobilitas menjadi semakin tiba-tiba dan mendadak (fenomena "on-off"). Seiring perkembangan penyakit, kadar dopamin sinaptik semakin bergantung pada kadar levodopa sesaat di otak, dan karenanya pada fluktuasi kadar levodopa dan asam amino dalam darah. Dengan demikian, kemunduran kondisi ("off") terjadi dengan latar belakang konsentrasi obat yang tidak mencukupi dalam darah, dan perbaikan ("on") - dengan latar belakang kadar obat yang cukup atau berlebihan dalam darah. Akibatnya, fluktuasi menjadi semakin jelas. Perkembangan diskinesia menunjukkan overdosis levodopa relatif, yang dapat terjadi karena sejumlah kecil ujung yang masih hidup tidak dapat mengatasi tugas mengeluarkan kelebihan dopamin dari celah sinaptik. Peningkatan sensitivitas reseptor postsinaptik terhadap dopamin dan perubahan keadaan fungsional neuron striatal postsinaptik mungkin juga memainkan peran tertentu.

Pengobatan levodopa meningkatkan bioavailabilitas dopamin di otak. Karena dopamin dimetabolisme oleh MAO, hal ini dapat disertai dengan peningkatan pembentukan radikal bebas. Beberapa orang berpendapat bahwa radikal bebas dapat mempercepat perkembangan penyakit, tetapi tidak ada bukti klinis mengenai fenomena ini. Beberapa ahli percaya bahwa saat meresepkan levodopa harus ditunda selama mungkin untuk meminimalkan kemungkinan efek merusak dari radikal bebas. Sementara yang lain merekomendasikan, sebaliknya, pemberian levodopa sesegera mungkin untuk mengurangi kecacatan dan kematian. Studi terkontrol prospektif saat ini sedang dilakukan untuk mengatasi masalah ini.

Reseptor dopamin D1 dan D2 berperan penting dalam penyakit Parkinson. Untuk mencapai efek antiparkinson yang optimal tampaknya diperlukan stimulasi simultan dari kedua jenis reseptor tersebut. Akan tetapi, sebagian besar agonis reseptor dopamin yang digunakan saat ini - bromokriptin, pergolida, ropinirole, pramipeksol - bekerja terutama pada reseptor D1. Meskipun semua obat ini dapat efektif sebagai monoterapi pada penyakit Parkinson dini, beberapa data menunjukkan bahwa beberapa stimulasi reseptor D1 juga diperlukan untuk mencapai efek maksimal.

Meskipun agonis reseptor dopamin D2 memperburuk diskinesia yang telah berkembang di bawah pengaruh levodopa, tidak ada diskinesia atau fenomena "on-off" yang dilaporkan pada pasien yang hanya menerima agonis reseptor dopamin. Apakah stimulasi reseptor D1 diperlukan untuk perkembangan diskinesia masih belum jelas. Ada kemungkinan bahwa pada pasien yang mentoleransi monoterapi dengan agonis reseptor D2, penyakitnya belum mencapai tahap di mana diskinesia berkembang. Pada saat yang sama, studi terkontrol prospektif yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa dengan memulai pengobatan dengan agonis reseptor dopamin dan kemudian menambahkan obat levodopa jika perlu, adalah mungkin untuk menunda perkembangan fluktuasi dan diskinesia.

Jarang terjadi, pasien kehilangan respons terhadap levodopa. Mekanisme perkembangan resistensi terhadap levodopa masih belum jelas, karena levodopa dapat diubah menjadi dopamin di luar ujung dopaminergik. Lebih sering, pengobatan dibatasi oleh efek samping serius dari levodopa.

Obat yang meningkatkan pelepasan dopamin, menghambat penyerapan kembali, atau menghambat metabolismenya juga dapat bermanfaat untuk penyakit Parkinson. Dalam beberapa kasus, amfetamin juga digunakan. Antidepresan trisiklik bermanfaat sebagai terapi adjuvan. Inhibitor monoamine oksidase B dan katekol-O-metiltransferase digunakan untuk meningkatkan atau memperpanjang kerja levodopa, terutama pada pasien stadium lanjut dengan fluktuasi.

Menargetkan sistem neurotransmitter lain (non-dopaminergik) juga dapat efektif untuk penyakit Parkinson. Selama bertahun-tahun, antagonis reseptor kolinergik muskarinik telah menjadi andalan pengobatan untuk Parkinsonisme, dan obat-obatan seperti tritexyphenidyl dan benzotropine telah menjadi agen antiparkinson yang paling umum digunakan. Penggunaan obat-obatan ini biasanya dibatasi oleh efek sampingnya (kebingungan, mulut kering, retensi urin), yang khususnya umum terjadi pada orang lanjut usia.

Peningkatan transmisi GABAergik dengan benzodiazepin dapat bermanfaat pada pasien yang mengalami serangan panik yang terkait dengan "pengurangan dosis akhir" atau "penghentian". Pendekatan lain yang saat ini sedang dikembangkan adalah antagonis reseptor glutamat. Karena glutamat merupakan neurotransmitter dalam jalur kortikostriatal, kortikosubthalamik, dan subthalamofugal, antagonis reseptor glutamat dapat mengurangi beberapa gejala parkinsonisme dengan mengurangi hiperaktivitas dalam sirkuit ini. Di antara obat-obatan yang saat ini digunakan, amantadine memiliki kemampuan untuk memblokir reseptor NMDA. Meskipun efektivitasnya terbatas ketika digunakan pada tahap awal, penelitian terkini telah menunjukkan bahwa obat ini dapat mengurangi keparahan diskinesia pada pasien dengan penyakit Parkinson stadium akhir.

Pengobatan pencegahan penyakit Parkinson

Terapi preventif (neuroprotektif) bertujuan untuk menghentikan atau memperlambat hilangnya neuron dopaminergik dan ujung-ujungnya lebih lanjut pada pasien dengan penyakit Parkinson yang terbukti secara klinis atau tahap praklinisnya. Beberapa pendekatan klinis telah dikembangkan secara eksperimental. Salah satunya melibatkan pemblokiran MAO, karena diasumsikan bahwa enzim ini mampu mengubah senyawa eksogen menjadi metabolit toksik. Pendekatan lain ditujukan untuk mengurangi kandungan radikal bebas di otak, dan yang ketiga untuk membatasi potensi eksitotoksisitas yang diinduksi glutamat dengan memblokir reseptor NMDA. Uji coba selegiline, penghambat MAO tipe B selektif, dan alfa-tokoferol, antioksidan yang menetralkan radikal bebas, tidak mengonfirmasi kemampuan mereka untuk memperlambat perkembangan penyakit. Obat antioksidan lainnya saat ini sedang diuji, karena vitamin E tidak menembus otak dengan cukup baik.

Memperlambat hilangnya terminal dopaminergik melalui terapi pencegahan akan memungkinkan perpanjangan waktu yang signifikan selama pasien merespons terapi simtomatik dengan baik. Dalam beberapa tahun terakhir, metode neuroimaging fungsional (PET, SPECT) telah menunjukkan bahwa tingkat hilangnya penanda terminal dopaminergik di striatum lebih rendah dengan agonis reseptor dopamin (misalnya, ropinirole atau pramipexole) dibandingkan dengan levodopa, tetapi penelitian tambahan diperlukan untuk mengonfirmasi temuan ini dan menentukan signifikansi klinisnya.