Penyakit refluks gastroesofagus (GERD) - Pengobatan konservatif

Keberhasilan terapi tidak hanya terletak pada koreksi obat yang tepat, tetapi juga pada perubahan gaya hidup dan kebiasaan makan pasien.

Rekomendasi gaya hidup tertentu bagi pasien:

• perubahan posisi tubuh saat tidur;
• perubahan nutrisi;
• pantang merokok;
• pantangan terhadap penyalahgunaan alkohol;
• jika perlu, penurunan berat badan;
• penolakan pengobatan yang menyebabkan perkembangan GERD;
• menghindari beban yang meningkatkan tekanan intra-abdomen, mengenakan korset, perban dan ikat pinggang yang ketat, mengangkat beban lebih dari 8-10 kg pada kedua tangan, pekerjaan yang melibatkan membungkukkan badan ke depan, latihan fisik yang melibatkan pengerahan tenaga berlebihan pada otot perut.

Untuk mengembalikan tonus otot diafragma, disarankan untuk melakukan latihan khusus yang tidak melibatkan pembengkokan badan.

Menghindari posisi tidur yang benar-benar horizontal membantu mengurangi jumlah episode refluks dan durasinya, karena pembersihan esofagus ditingkatkan oleh gravitasi. Pasien disarankan untuk menaikkan kepala tempat tidur dengan 15 cm .

Perubahan pola makan berikut ini direkomendasikan:

• perlu menghindari makan berlebihan dan ngemil di malam hari;
• berbaring setelah makan;
• setelah makan, hindari membungkuk dan berbaring;
• makanan yang mengandung banyak lemak (susu murni, krim, ikan berlemak, angsa, bebek, babi, daging sapi berlemak, daging domba, kue, dan pastri), minuman yang mengandung kafein (kopi, teh kental atau cola), coklat, produk yang mengandung pepermin dan merica (semuanya mengurangi tonus sfingter esofagus bagian bawah);
• buah jeruk dan tomat, makanan yang digoreng, bawang merah dan bawang putih, karena memiliki efek iritasi langsung pada mukosa esofagus yang sensitif;
• konsumsi mentega dan margarin dibatasi;
• Dianjurkan untuk makan 3-4 kali sehari, makanan dengan kandungan protein tinggi, karena makanan berprotein meningkatkan tonus sfingter esofagus bagian bawah;
• makan terakhir - tidak kurang dari 3 jam sebelum tidur, setelah makan jalan-jalan 30 menit.
• tidur dengan kepala tempat tidur ditinggikan; hindari beban yang meningkatkan tekanan intra-abdomen: jangan kenakan pakaian ketat dan ikat pinggang ketat, korset, jangan angkat beban lebih dari 8-10 kg dengan kedua tangan, hindari aktivitas fisik yang berhubungan dengan ketegangan otot perut; berhenti merokok; pertahankan berat badan normal;

Untuk tujuan pencegahan, perlu untuk meresepkan koktail yang disarankan oleh GV Dibizhevoy selama 2-3 minggu: krim atau susu panggang fermentasi 0,5 liter + protein kocok dari satu telur + 75 ml. Tanin 3%. Gunakan 8-10 kali sehari, beberapa teguk melalui sedotan sebelum dan sesudah makan.

Hindari mengonsumsi obat-obatan yang mengurangi tonus sfingter esofagus bagian bawah (antikolinergik, antidepresan trisiklik, obat penenang, obat penenang, antagonis kalsium, beta-agonis, obat-obatan yang mengandung L-dopamin, narkotika, prostaglandin, progesteron, teofilin).

Perawatan dalam kebanyakan kasus harus dilakukan secara rawat jalan. Perawatan harus mencakup tindakan umum dan terapi obat khusus.

Indikasi untuk rawat inap

Pengobatan antirefluks pada kasus penyakit yang rumit, serta jika terapi obat yang memadai tidak efektif. Intervensi endoskopi atau bedah (fundoplikasi) jika terapi obat tidak efektif, jika ada komplikasi esofagitis: penyempitan esofagus Barrett, pendarahan.

Terapi obat

Meliputi pemberian prokinetik, agen antisekresi dan antasida.

Deskripsi singkat obat-obatan yang digunakan dalam pengobatan penyakit refluks gastroesofageal:

1. Obat antasida

Mekanisme kerja: menetralkan asam klorida, menonaktifkan pepsin, menyerap asam empedu dan lisositin, merangsang sekresi bikarbonat, mempunyai efek sitoprotektif, memperbaiki pembersihan esofagus dan alkalisasi lambung, yang membantu meningkatkan tonus sfingter esofagus bagian bawah.

Untuk pengobatan penyakit refluks gastroesofageal, lebih baik menggunakan obat antasida bentuk cair. Lebih baik menggunakan obat antasida yang tidak larut secara kondisional (non-sistemik), seperti yang mengandung aluminium dan magnesium yang tidak dapat diserap, antasida (Maalox, Phosphalugel, Gastal, Rennie), serta obat antasida yang mengandung zat yang menghilangkan gejala perut kembung (Protab, Daigin, Gestid).

Dari sekian banyak jenis obat antasida, salah satu yang paling efektif adalah Maalox. Obat ini dibedakan berdasarkan berbagai bentuknya, kapasitas penetral asam tertinggi, serta adanya efek sitoprotektif karena pengikatan asam empedu, sitotoksin, lisolesitin, dan aktivasi sintesis prostaglandin dan glikoprotein, stimulasi sekresi bikarbonat dan mukus mukopolisakarida pelindung, hampir tidak ada efek samping, dan rasanya enak.

Preferensi harus diberikan kepada obat antasida generasi ketiga seperti Topalkan, Gaviscon. Obat-obatan tersebut mengandung: aluminium oksida koloid, magnesium bikarbonat, anhidrit silikat terhidrasi, dan asam alginat. Ketika dilarutkan, Topalkan membentuk suspensi antasida berbusa yang tidak hanya menyerap HCl, tetapi juga, terakumulasi di atas lapisan makanan dan cairan dan masuk ke kerongkongan jika terjadi refluks gastroesofageal, memiliki efek terapeutik, melindungi selaput lendir kerongkongan dari isi lambung yang agresif. Topalkan diresepkan 2 tablet 3 kali sehari 40 menit setelah makan dan pada malam hari.

2. Prokinetik

Tindakan farmakologis obat ini terdiri dari peningkatan motilitas antropilorik yang berakibat pada percepatan evakuasi isi lambung dan peningkatan tonus sfingter esofagus bawah, penurunan jumlah refluks gastroesofagus dan waktu kontak isi lambung dengan mukosa esofagus, peningkatan pembersihan esofagus dan penghapusan evakuasi lambung yang tertunda.

Salah satu obat pertama dalam kelompok ini adalah penghambat reseptor dopamin sentral Metoclopramide (Cerucal, Reglan). Obat ini meningkatkan pelepasan asetilkolin di saluran pencernaan (merangsang motilitas lambung, usus halus, dan esofagus), menghambat reseptor dopamin sentral (mempengaruhi pusat muntah dan pusat yang mengatur motilitas gastrointestinal). Metoclopramide meningkatkan tonus sfingter esofagus bagian bawah, mempercepat evakuasi dari lambung, memiliki efek positif pada pembersihan esofagus, dan mengurangi refluks gastroesofagus.

Kerugian Metoclopramide adalah efek sentralnya yang tidak diinginkan (sakit kepala, insomnia, lemas, impotensi, ginekomastia, peningkatan gangguan ekstrapiramidal). Oleh karena itu, obat ini tidak dapat digunakan dalam jangka panjang.

Obat yang lebih berhasil dari kelompok ini adalah Motilium (Domperidone), yang merupakan antagonis reseptor dopamin perifer. Efektivitas Motilium sebagai agen prokinetik tidak melebihi Metoclopramide, tetapi obat ini tidak menembus sawar darah-otak dan hampir tidak memiliki efek samping. Motilium diresepkan 1 tablet (10 mg) 3 kali sehari 15-20 menit sebelum makan. Sebagai monoterapi, obat ini dapat digunakan pada pasien dengan GERD tingkat I-II. Penting untuk dicatat bahwa asupan Motilium tidak dapat dikombinasikan bersamaan dengan antasida, karena lingkungan asam diperlukan untuk penyerapannya, dan dengan obat antikolinergik yang menetralkan efek Motilium. Yang paling efektif untuk pengobatan GERD adalah Prepulsid (Cisapride, Coordinax, Peristil). Ini adalah agen prokinetik gastrointestinal tanpa sifat antidopaminergik. Mekanisme kerjanya didasarkan pada efek kolinergik tidak langsung pada aparatus neuromuskular saluran gastrointestinal. Prepulsid meningkatkan tonus LES, meningkatkan amplitudo kontraksi esofagus, dan mempercepat pengeluaran isi lambung. Pada saat yang sama, obat ini tidak memengaruhi sekresi lambung, sehingga Prepulsid paling baik dikombinasikan dengan obat antisekresi untuk esofagitis refluks.

Potensi prokinetik sejumlah obat lain sedang dipelajari: Sandostatin, Leuprolide, Botox, serta obat yang bekerja melalui reseptor serotonin 5-HT ₃ dan 5-HT ₄.

3. Obat antisekresi

Tujuan terapi antisekresi untuk GERD adalah untuk mengurangi efek merusak dari isi lambung yang asam pada mukosa esofagus. Penghambat reseptor histamin H2 dan penghambat pompa proton digunakan dalam pengobatan GERD.

4. Penghambat reseptor histamin _H2

Saat ini, terdapat 5 kelas penghambat reseptor H2 _: Simetidin (generasi pertama), Ranitidin (generasi kedua), Famotidin (generasi ketiga), Nizatidin (Axid) (generasi keempat), dan Roxatidin (generasi kelima).

Obat yang paling banyak digunakan adalah dari kelompok Ranitidin (Ranisan, Zantac, Ranitin) dan Famotidin (Quamatel, Ulfamid, Famosan, Gastrosidin). Obat-obat ini efektif mengurangi sekresi asam klorida di lambung pada malam hari, malam hari, dan malam hari yang dipicu oleh makanan dan obat, serta menghambat sekresi pepsin. Jika memungkinkan, sebaiknya pilih Famotidin, yang karena selektivitasnya lebih tinggi dan dosisnya lebih rendah, bekerja lebih lama dan tidak memiliki efek samping yang sama dengan Ranitidin. Famotidin 40 kali lebih efektif daripada Simetidin dan 8 kali lebih efektif daripada Ranitidin. Dalam dosis tunggal 40 mg, obat ini mengurangi sekresi malam hari hingga 94%, dan sekresi basal hingga 95%. Selain itu, Famotidin merangsang sifat pelindung selaput lendir dengan meningkatkan aliran darah, produksi bikarbonat, sintesis prostaglandin, dan meningkatkan perbaikan epitel. Durasi kerja Famotidin 20 mg adalah 12 jam, 40 mg - 18 jam. Dosis yang dianjurkan untuk pengobatan GERD adalah 40-80 mg per hari.

5. Penghambat pompa proton

Inhibitor pompa proton saat ini dianggap sebagai obat antisekresi yang paling kuat. Obat-obatan dalam kelompok ini hampir tidak memiliki efek samping, karena mereka ada dalam bentuk aktif hanya di sel parietal. Tindakan obat-obatan ini adalah untuk menghambat aktivitas Na ⁺ / K ⁺ -ATPase dalam sel parietal lambung dan memblokir tahap akhir sekresi HCI, sementara hampir 100% penghambatan produksi asam klorida di lambung terjadi. Saat ini, 4 varietas kimia dari kelompok obat ini dikenal: Omeprazole, Pantoprazole, Lansoprazole, Rabeprazole. Cikal bakal inhibitor pompa proton adalah Omeprazole, pertama kali didaftarkan sebagai obat Losek oleh Astra (Swedia). Dosis tunggal 40 mg Omeprazole sepenuhnya memblokir pembentukan HCI selama 24 jam. Pantoprazole dan Lansoprazole digunakan dalam dosis masing-masing 30 dan 40 mg. Obat dari kelompok Rabiprazole Pariet belum terdaftar di negara kita; uji klinis sedang berlangsung.

Omeprazole (Losec, Losek-maps, Mopral, Zoltum, dll.) dengan dosis 40 mg memungkinkan penyembuhan erosi esofagus pada 85-90% pasien, termasuk pasien yang tidak merespons terapi dengan penghambat reseptor histamin H2 _. Omeprazole secara khusus diindikasikan untuk pasien dengan GERD stadium II-IV. Studi kontrol dengan Omeprazole menunjukkan pengurangan gejala GERD lebih awal dan penyembuhan yang lebih sering dibandingkan dengan dosis konvensional atau dosis ganda penghambat reseptor H2 _, yang dikaitkan dengan tingkat penekanan produksi asam yang lebih besar.

Baru-baru ini, bentuk obat "Losec" yang lebih baik, yang diproduksi oleh perusahaan "Astra", "Losec-maps", muncul di pasaran produk obat. Keunggulannya adalah tidak mengandung alergen pengisi (laktosa dan gelatin), ukurannya lebih kecil dari kapsul, dan dilapisi dengan cangkang khusus untuk memudahkan menelan. Obat ini dapat dilarutkan dalam air dan, jika perlu, digunakan pada pasien dengan selang nasofaring.

Saat ini, kelas baru obat antisekresi sedang dikembangkan yang tidak menghambat pompa proton, tetapi hanya mencegah pergerakan Na ⁺ /K ⁺ -ATPase. Salah satu perwakilan dari kelompok obat baru ini adalah ME - 3407.

6. Sitoprotektor.

Misoprostol (Cytotec, Cytotec) adalah analog sintetis PG E2. Obat ini memiliki efek perlindungan yang luas pada mukosa gastrointestinal:

• mengurangi keasaman cairan lambung (menekan sekresi asam klorida dan pepsin, mengurangi difusi terbalik ion hidrogen melalui mukosa lambung;
• meningkatkan sekresi lendir dan bikarbonat;
• meningkatkan sifat pelindung lendir;
• meningkatkan aliran darah pada mukosa esofagus.

Misoprostol diresepkan sebanyak 0,2 mg 4 kali sehari, biasanya untuk penyakit refluks gastroesofageal stadium III.

Venter (Sucralfate) adalah garam amonium dari sukrosa tersulfat (disakarida). Mempercepat penyembuhan kerusakan erosif dan ulseratif pada mukosa esofagogastroduodenal dengan membentuk kompleks kimia - penghalang pelindung pada permukaan erosi dan ulkus dan mencegah aksi pepsin, asam, dan empedu. Memiliki sifat astringen. Diresepkan 1 g 4 kali sehari di antara waktu makan. Pemberian Sucralfate dan obat antasida harus dipisahkan berdasarkan waktu.

Pada refluks gastroesofageal yang disebabkan oleh refluks isi duodenum ke esofagus (alkali, varian refluks empedu), yang biasanya terjadi pada kolelitiasis, efek yang baik dicapai dengan mengonsumsi asam empedu ursodeoksikolat (Ursofalk) nontoksik 250 mg pada malam hari, yang dalam hal ini dikombinasikan dengan Koordinax. Penggunaan Kolestiramin juga dibenarkan (resin penukar anion amonium, polimer yang tidak dapat diserap, mengikat asam empedu, membentuk kompleks yang kuat dengannya, dikeluarkan bersama feses). Diminum 12-16 g/hari.

Pengamatan dinamis terhadap kelainan sekresi, morfologi, dan mikrosirkulasi yang terdeteksi pada GERD mengonfirmasi berbagai regimen yang diusulkan saat ini untuk koreksi obat penyakit refluks gastroesofageal.

Yang paling umum adalah (AA Sheptulin):

• skema terapi "peningkatan bertahap", yang melibatkan pemberian resep obat dan kombinasi berbagai kekuatan pada berbagai tahap penyakit. Jadi, pada tahap pertama, fokus utama pengobatan adalah pada perubahan gaya hidup dan, jika perlu, mengonsumsi antasida. Jika gejala klinis berlanjut, prokinetik atau penghambat reseptor histamin H2 diresepkan pada tahap kedua pengobatan _. Jika terapi tersebut tidak efektif, maka pada tahap ke-3, penghambat pompa proton atau kombinasi penghambat H2 dan prokinetik digunakan ₍ dalam kasus yang sangat parah, kombinasi penghambat pompa proton dan prokinetik);
• Skema terapi "step-down" melibatkan pemberian awal penghambat pompa proton, diikuti oleh transisi ke penghambat H2 atau prokinetik setelah mencapai efek klinis _. Penggunaan skema semacam itu dibenarkan pada pasien dengan penyakit parah dan perubahan erosif dan ulseratif yang nyata pada mukosa esofagus.

Pilihan terapi obat dengan mempertimbangkan tahap perkembangan GERD (P.Ya. Grigoriev):

1. Untuk refluks gastroesofageal tanpa esofagitis, Motilium atau Cisapride diresepkan secara oral selama 10 hari, 10 mg 3 kali sehari dalam kombinasi dengan antasida, 15 ml 1 jam setelah makan, 3 kali sehari dan keempat sebelum tidur.
2. Jika terjadi refluks esofagitis tingkat keparahan 1, H2-blocker diresepkan secara oral _: selama 6 minggu - Ranitidin 150 mg 2 kali sehari atau Famotidin 20 mg 2 kali sehari (untuk setiap obat, diminum pagi dan malam dengan interval 12 jam). Setelah 6 minggu, jika remisi terjadi, pengobatan dihentikan.
3. Untuk refluks esofagitis tingkat keparahan 2 - Ranitidin 300 mg 2 kali sehari atau Famotidin 40 mg 2 kali sehari atau Omeprazol 20 mg setelah makan siang (pukul 14.00-15.00) diresepkan selama 6 minggu. Setelah 6 minggu, pengobatan dihentikan jika remisi telah terjadi.
4. Untuk esofagitis refluks tingkat III, Omeprazole 20 mg diresepkan secara oral selama 4 minggu, 2 kali sehari, pada pagi dan malam hari dengan interval wajib 12 jam, dan kemudian, jika tidak ada gejala, teruskan minum Omeprazole 20 mg per hari atau penghambat pompa proton lain 30 mg 2 kali sehari hingga 8 minggu, setelah itu beralih minum penghambat reseptor histamin H2 _dalam setengah dosis pemeliharaan selama setahun.
5. Dalam kasus esofagitis refluks tingkat IV, Omeprazole 20 mg diresepkan secara oral selama 8 minggu, 2 kali sehari, pada pagi dan malam hari dengan interval wajib 12 jam, atau penghambat pompa proton lainnya, 30 mg 2 kali sehari, dan ketika remisi terjadi, beralihlah ke asupan permanen penghambat _histamin H2. Sarana terapi tambahan untuk bentuk GERD refrakter meliputi Sukralfat (Venter, Sukratgel), 1 g 4 kali sehari 30 menit sebelum makan selama 1 bulan.

G. Tytgat menganjurkan untuk mematuhi aturan berikut dalam pengobatan penyakit refluks gastroesofageal:

• penyakit ringan (refluks esofagitis derajat 0-1) memerlukan gaya hidup khusus dan bila perlu mengonsumsi antasida atau penghambat reseptor _H2;
• pada tingkat keparahan sedang (refluks esofagitis tingkat II), disertai kepatuhan terus-menerus terhadap pola hidup dan diet khusus, penggunaan jangka panjang penghambat reseptor H2 _yang dikombinasikan dengan prokinetik atau penghambat pompa proton diperlukan;
• pada kasus berat (esofagitis refluks derajat III), diberikan kombinasi penghambat reseptor H2 _dan penghambat pompa proton atau penghambat reseptor H2 dosis tinggi _{dan prokinetik;}
• kurangnya efek pengobatan konservatif atau bentuk rumit dari refluks esofagitis merupakan indikasi untuk perawatan bedah.

Mengingat bahwa salah satu alasan utama yang menyebabkan peningkatan relaksasi spontan sfingter esofagus bagian bawah adalah peningkatan tingkat neurotisme pada pasien yang menderita GERD, pengujian untuk menilai profil kepribadian dan mengoreksi gangguan yang teridentifikasi tampaknya sangat relevan. Untuk menilai profil kepribadian pada pasien dengan refluks gastroesofageal patologis yang diidentifikasi oleh pH-metri, kami melakukan pengujian psikologis menggunakan modifikasi komputer dari kuesioner Eysenck, Shmishek, MMPI, Spielberger, dan uji warna Luscher, yang memungkinkan kami untuk mengidentifikasi ketergantungan sifat dan tingkat keparahan refluks gastroesofageal pada ciri-ciri kepribadian individu dan, dengan mempertimbangkan hal ini, mengembangkan rejimen pengobatan yang efektif. Dengan demikian, adalah mungkin untuk mencapai tidak hanya pengurangan waktu perawatan, tetapi juga untuk meningkatkan kualitas hidup pasien secara signifikan. Bersamaan dengan terapi standar, tergantung pada tipe kepribadian cemas atau depresif yang teridentifikasi, pasien diberi resep Eglonil 50 mg 3 kali sehari atau Grandaxin 50 mg 2 kali sehari, Teralen 25 mg 2 kali sehari, yang meningkatkan prognosis penyakit.

Pengobatan penyakit refluks gastroesofageal pada ibu hamil

Telah ditetapkan bahwa gejala utama GERD - nyeri ulu hati - terjadi pada 30-50% wanita hamil. Sebagian besar (52%) wanita hamil mengalami nyeri ulu hati pada trimester pertama. Patogenesis GERD dikaitkan dengan hipotensi LES dalam kondisi basal, peningkatan tekanan intra-abdomen, dan fungsi evakuasi lambung yang lambat. Diagnosis penyakit ini didasarkan pada data klinis. Pemeriksaan endoskopi (jika perlu) dianggap aman. Perubahan gaya hidup sangat penting dalam pengobatan. Pada tahap berikutnya, antasida "yang tidak dapat diserap" ditambahkan (Maalox, Phosphalugel, Sucralfate, dll.). Mengingat bahwa Sucralfate (Venter) dapat menyebabkan sembelit, penggunaan Maalox lebih dibenarkan. Dalam kasus refrakter pengobatan, H2-blocker seperti Ranitidine atau Famotidine dapat _digunakan.

Penggunaan Nizatidine selama kehamilan tidak diindikasikan, karena dalam percobaan obat tersebut menunjukkan sifat teratogenik. Dengan mempertimbangkan data percobaan, penggunaan Omeprazole, Metoclopramide dan Cisapride juga tidak diinginkan, meskipun ada laporan terisolasi tentang keberhasilan penggunaannya selama kehamilan.

Pengobatan anti-relaps penyakit refluks gastroesofageal

Saat ini, ada beberapa pilihan pengobatan anti-kambuh GERD (terapi permanen):

• H2 blocker dalam dosis harian penuh dua kali sehari (Ranitidine 150 mg 2 kali sehari, Famotidine 20 mg 2 kali sehari, Nizatidine 150 mg 2 kali sehari).
• Pengobatan dengan penghambat pompa proton: Omeprazole (Losec) 20 mg di pagi hari saat perut kosong.
• Mengonsumsi prokinetik: Cisapride (Coordinax) atau Motilium dalam setengah dosis dibandingkan dengan dosis yang digunakan selama periode eksaserbasi.
• Pengobatan jangka panjang dengan antasida yang tidak dapat diserap (Maalox, Phosphalugel, dll.).

Obat anti-relaps yang paling efektif adalah omeprazole 20 mg di pagi hari saat perut kosong (88% pasien mempertahankan remisi selama 6 bulan pengobatan). Ketika membandingkan Ranitidin dan plasebo, angka ini masing-masing adalah 13 dan 11%, yang menimbulkan keraguan mengenai kelayakan penggunaan Ranitidin jangka panjang untuk pengobatan anti-relaps GERD.

Analisis retrospektif penggunaan permanen jangka panjang dosis kecil suspensi Maalox 10 ml 4 kali sehari (kapasitas penetral asam 108 mEq) pada 196 pasien dengan GERD stadium II menunjukkan efek anti-relaps yang cukup tinggi dari rejimen ini. Setelah 6 bulan terapi permanen, remisi dipertahankan pada 82% pasien. Tidak ada pasien yang mengalami efek samping yang memaksa mereka menghentikan pengobatan jangka panjang. Tidak ada data tentang adanya kekurangan fosfor dalam tubuh yang diperoleh.

Spesialis Amerika telah menghitung bahwa terapi antirefluks penuh selama lima tahun menghabiskan biaya lebih dari $6.000 bagi pasien. Pada saat yang sama, ketika berhenti mengonsumsi bahkan obat yang paling efektif dan kombinasinya, tidak ada remisi jangka panjang. Menurut penulis asing, kekambuhan gejala GERD terjadi pada 50% pasien 6 bulan setelah menghentikan terapi antirefluks, dan pada 87-90% setelah 12 bulan. Ada pendapat di antara ahli bedah bahwa perawatan bedah GERD yang dilakukan secara memadai efektif dan hemat biaya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]