Penyebab dan patogenesis kerusakan ginjal pada granulomatosis Wegener

Penyebab pasti granulomatosis Wegener belum diketahui. Diasumsikan bahwa ada hubungan antara perkembangan granulomatosis Wegener dan infeksi, yang secara tidak langsung dikonfirmasi oleh fakta-fakta tentang seringnya timbulnya dan memburuknya penyakit pada periode musim dingin-semi, terutama setelah infeksi pernapasan, yang dikaitkan dengan masuknya antigen (mungkin berasal dari virus atau bakteri) melalui saluran pernapasan. Frekuensi eksaserbasi penyakit yang lebih tinggi juga diketahui pada pembawa Staphylococcus aureus.

Dalam beberapa tahun terakhir, peran kunci dalam patogenesis granulomatosis Wegener telah dikaitkan dengan antibodi sitoplasma anti-neutrofil (ANCA). Pada tahun 1985, FJ Van der Woude dkk. pertama kali menunjukkan bahwa ANCA terdeteksi dengan frekuensi tinggi pada pasien dengan granulomatosis Wegener dan menunjukkan signifikansi diagnostiknya dalam bentuk vaskulitis sistemik ini. Kemudian, ANCA terdeteksi dalam bentuk lain vaskulitis pembuluh darah kecil (poliangiitis mikroskopis dan sindrom Churg-Strauss), itulah sebabnya kelompok penyakit ini mulai disebut vaskulitis terkait ANCA. Selain penyakit yang tercantum, kelompok ini juga mencakup glomerulonefritis ekstrakapiler dengan bulan sabit, yang terjadi tanpa manifestasi ekstrarenal, yang saat ini dianggap sebagai vaskulitis lokal pada pembuluh ginjal. Ciri khasnya adalah tidak adanya atau kelangkaan endapan imun di dinding pembuluh darah, yang menyebabkan munculnya istilah "vaskulitis imun rendah".

ANCA merupakan populasi antibodi heterogen yang bereaksi dengan isi granula primer neutrofil dan lisosom monosit: proteinase-3, mieloperoksidase, dan, yang lebih jarang, enzim lain (laktoferin, katepsin, elastase). Ada dua jenis ANCA, dibedakan berdasarkan jenis pendaran cahaya selama imunofluoresensi tidak langsung neutrofil yang difiksasi etanol: sitoplasma (c-ANCA) dan perinuklear (p-ANCA).

ANCA sitoplasma terutama ditujukan terhadap proteinase-3 dan lebih sering muncul pada pasien dengan granulomatosis Wegener, meskipun tidak dianggap spesifik untuk penyakit ini. ANCA perinuklear ditujukan terhadap mieloperoksidase pada 90% kasus dan terdeteksi terutama pada poliangiitis mikroskopis, meskipun juga dapat dideteksi pada granulomatosis Wegener.

Frekuensi deteksi berbagai jenis ANCA pada kerusakan ginjal pada pasien dengan granulomatosis Wegener dan poliangiitis mikroskopis.

Hasil penelitian	Granulomatosis Wegener, %	Poliangiitis mikroskopis, %
C-ANCA (ANCA terhadap proteinase-3) positif	65-70	35-45
P-ANCA positif (ANCA terhadap mieloperoksidase)	15-25	45-55
ANCA Negatif	10-20	10-20

Sampai saat ini, data telah terkumpul yang menunjukkan bahwa ANCA tidak hanya berfungsi sebagai penanda serologis granulomatosis Wegener dan poliangiitis mikroskopis, tetapi juga memainkan peran patogenetik yang penting.

• Telah ditetapkan bahwa ANCA mengaktifkan neutrofil, mendorong perlekatannya pada endotel vaskular, degranulasi dengan pelepasan enzim proteolitik, dan generasi metabolit oksigen yang sangat aktif, yang menyebabkan kerusakan pada dinding pembuluh darah.
• Kemampuan ANCA untuk mempercepat apoptosis neutrofil telah terbukti, yang bila dikombinasikan dengan pembersihan sel-sel ini oleh fagosit yang tidak sempurna, dapat menyebabkan perkembangan perubahan nekrotik pada dinding pembuluh darah.
• Diduga bahwa ANCA dapat berinteraksi dengan targetnya (proteinase-3 dan mieloperoksidase) pada permukaan endotel, yang juga berkontribusi terhadap kerusakannya. Interaksi ini dimungkinkan sebagai akibat dari translokasi antigen ANCA setelah pelepasan dari neutrofil yang diaktifkan oleh sitokin ke membran sel endotel, atau sintesis proteinase-3 oleh sel endotel setelah stimulasi dengan sitokin proinflamasi. Dua mekanisme terakhir secara praktis mengarah pada pembentukan kompleks imun yang terdiri dari ANCA dan antigennya secara in situ di dinding pembuluh darah, yang, sekilas, bertentangan dengan gagasan tentang sifat "imunitas rendah" dari proses tersebut. Kemungkinan besar tingkat kompleks imun ini sangat rendah sehingga tidak dapat dideteksi dengan metode imunohistokimia standar, tetapi cukup untuk merusak dinding pembuluh darah. Bukti kini telah diperoleh yang mengonfirmasi asumsi ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologi granulomatosis Wegener

Granulomatosis Wegener ditandai dengan panvaskulitis nekrotikans yang meluas pada pembuluh darah mikro dan arteri otot. Pada fase akut proses ini, nekrosis fibrinoid segmental pada dinding pembuluh darah dan infiltrasinya oleh neutrofil terdeteksi. Fenomena karioreksis sering dicatat. Saat peradangan akut mereda, neutrofil digantikan oleh sel mononuklear, dan nekrosis digantikan oleh fibrosis. Ciri khas granulomatosis Wegener adalah pembentukan granuloma nekrotikans terutama pada organ yang berkomunikasi dengan lingkungan luar - di saluran pernapasan bagian atas dan paru-paru. Komposisi seluler granuloma bersifat polimorfik: neutrofil, limfosit, histiosit epiteloid, sel raksasa yang menyerupai sel Pirogov-Langhans mendominasi pada granuloma segar, dan fibroblas pada granuloma yang matang. Granuloma segar di paru-paru cenderung menyatu dan kemudian hancur.

Kerusakan ginjal merupakan gejala utama ketiga dari granulomatosis Wegener, yang diamati pada 80-90% pasien. Pada saat yang sama, pada awal penyakit, gejala patologi ginjal muncul pada kurang dari 20% pasien. Sifat proses ginjal pada vaskulitis terkait ANCA ditentukan oleh ciri-ciri patomorfologinya: peradangan nekrosis pada pembuluh darah kecil di ginjal dimanifestasikan oleh perkembangan glomerulonefritis nekrosis.

Pada fase akut penyakit, ginjal berukuran normal atau sedikit membesar, permukaannya sering mengalami pendarahan kecil; parenkim pucat dan bengkak. Pada otopsi, nekrosis papiler ditemukan pada sekitar 20% kasus, yang tidak terdiagnosis secara klinis.

• Tahap akut granulomatosis Wegener ditandai dengan gambaran glomerulonefritis nekrosis segmental fokal dengan bulan sabit. Dalam kasus yang paling parah, hampir semua glomerulus terpengaruh, di mana, sebagai aturan, nekrosis segmental terdeteksi, yang meliputi loop kapiler individu, meskipun nekrosis total kapiler glomerulus juga mungkin terjadi. Jumlah glomerulus dengan bulan sabit bervariasi tergantung pada tingkat keparahan proses dari 10 hingga 100%. Berdasarkan sifat lokasinya di glomerulus, bulan sabit dapat berupa segmental, menempati kurang dari 50% lingkar kapsul, atau melingkar. Pada 15-50% pasien dengan granulomatosis Wegener dengan kerusakan ginjal, menurut berbagai penulis, bulan sabit granulomatosa yang mengandung banyak sel epiteloid dan sel raksasa ditemukan dalam spesimen biopsi. Pada beberapa pasien, bulan sabit granulomatosa dikombinasikan dengan sel seluler normal. Pada tahap kronis dari proses patologis, glomerulosklerosis segmental atau difus dan sabit fibrosa diamati. Karena evolusi perubahan morfologi yang cepat, fenomena glomerulosklerosis dapat terjadi bersamaan dengan glomerulitis aktif.
• Perubahan tubulointerstitial pada granulomatosis Wegener pada sejumlah kecil pasien dapat diwakili oleh granuloma interstitial yang khas. Studi otopsi mengungkapkan vaskulitis pada vasa recta asendens dengan perkembangan nekrosis papiler pada sekitar 20% kasus, yang hampir tidak mungkin dideteksi menggunakan nefrobiopsi tusukan perkutan dan yang tampaknya berkembang lebih sering daripada yang didiagnosis. Tahap kronis dari proses ini ditandai dengan atrofi tubulus dan fibrosis interstitial. Studi imunohistokimia tidak mengungkapkan endapan imunoglobulin dalam pembuluh darah dan glomerulus ginjal, yang merupakan ciri khas vaskulitis pausimun dan glomerulonefritis yang terkait dengan adanya ANCA (tipe III menurut klasifikasi R. Glassock, 1997).