Demam rematik

Demam rematik (RF) merupakan komplikasi pasca infeksi dari tonsilitis atau faringitis streptokokus A pada individu yang memiliki kecenderungan dengan berkembangnya respons autoimun terhadap epitop streptokokus grup A dan reaktivitas silang dengan epitop serupa pada jaringan manusia (jantung, sendi, SSP).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi Demam Rematik

Epidemiologi demam rematik erat kaitannya dengan epidemiologi infeksi saluran pernapasan atas akibat streptokokus A. Insiden demam rematik yang tinggi mulai menurun bahkan sebelum penggunaan antibiotik dalam praktik klinis, dan penggunaan antibiotik sejak tahun 1950 telah mempercepat proses ini dengan cepat. Dengan demikian, di negara-negara maju, insiden demam rematik telah menurun dari 100-250 menjadi 0,23-1,88 per 100.000 penduduk. Meskipun demikian, sekitar 12 juta orang di dunia saat ini menderita demam rematik dan penyakit jantung rematik. Sebagian besar dari mereka tinggal di negara-negara berkembang, di mana insiden demam rematik berkisar antara 1,0 per 100.000 penduduk di Kosta Rika, 72,2 per 100.000 di Polinesia Prancis, 100 per 100.000 di Sudan hingga 150 per 100.000 di Cina. Di beberapa daerah, seperti Havana (Kuba), Kosta Rika, Kairo (Mesir), Martinik, dan Guadeloupe, tempat program pencegahan telah diperkenalkan, penurunan yang nyata dalam mortalitas, prevalensi, dan keparahan demam rematik dan RHD telah dicatat. Indikator sosial ekonomi dan faktor lingkungan memainkan peran tidak langsung tetapi penting dalam prevalensi dan keparahan demam rematik dan RHD. Faktor-faktor seperti kurangnya sumber daya untuk memastikan perawatan kesehatan yang berkualitas, rendahnya tingkat kesadaran penyakit ini di masyarakat, populasi yang padat dapat secara signifikan mempengaruhi kejadian penyakit di populasi. Pada saat yang sama, demam rematik bukan hanya masalah bagi populasi yang kurang beruntung secara sosial dan ekonomi. Hal ini dibuktikan dengan wabah demam rematik lokal yang tercatat pada tahun 80-90-an abad ke-20 di beberapa daerah di AS, Jepang, dan sejumlah negara maju lainnya.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Penyebab Demam Rematik Akut

Hubungan etiologi antara infeksi GABHS dan perkembangan selanjutnya dari demam rematik akut (ARF) sudah diketahui dengan baik. Meskipun tidak ada bukti keterlibatan langsung streptokokus grup A dalam kerusakan jaringan pada pasien dengan demam rematik akut, ada bukti epidemiologi imunologi yang cukup besar untuk keterlibatan tidak langsung GABHS dalam inisiasi penyakit:

• wabah demam rematik muncul hampir bersamaan dengan setiap wabah sakit tenggorokan atau demam berdarah;
• Pengobatan yang memadai terhadap faringitis streptokokus yang terdokumentasi secara signifikan mengurangi kejadian serangan demam rematik berikutnya;
• Profilaksis antimikroba yang tepat mencegah kekambuhan penyakit pada pasien yang pernah mengalami ARF;
• Kehadiran titer tinggi dari setidaknya satu antibodi antistreptokokus pada sebagian besar pasien dengan ARF.

Demam rematik dan penyakit jantung rematik hanya terlihat setelah infeksi saluran pernapasan atas yang disebabkan oleh streptokokus grup A. Meskipun streptokokus beta-hemolitik dari serogrup B, C, O, dan P dapat menyebabkan faringitis dan memicu respons imun inang, keduanya tidak terkait dengan etiologi RL.

Faringitis/tonsilitis streptokokus merupakan satu-satunya infeksi yang dikaitkan dengan ARF. Misalnya, ada banyak laporan wabah infeksi streptokokus kulit (impetigo, erisipelas) yang menjadi penyebab glomerulonefritis pascastreptokokus, tetapi tidak pernah menjadi penyebab demam rematik.

Strain streptokokus grup A yang mengkolonisasi kulit berbeda dengan strain yang menyebabkan demam rematik. Faktor genetik bakteri dapat menjadi penentu penting lokasi timbulnya infeksi streptokokus grup A. Struktur antigen yang mengkode protein permukaan streptokokus M dan mirip M dikenali dan diberi label A hingga E. Strain faring memiliki struktur AC, sedangkan semua strain kulit memiliki struktur D dan E.

Faktor lain yang memengaruhi lokalisasi faring mungkin adalah reseptor CD44, protein yang terkait dengan asam hialuronat yang berfungsi sebagai reseptor faring untuk streptokokus grup A. Dalam sebuah percobaan, streptokokus grup A terbukti mengkolonisasi orofaring tikus normal setelah pemberian intranasal tetapi tidak pada tikus transgenik yang tidak mengekspresikan CD44.

Banyak teori telah diajukan untuk menjelaskan mengapa demam rematik akut hanya dikaitkan dengan faringitis streptokokus, tetapi penjelasan definitif belum ditemukan. Streptokokus Grup A dibagi menjadi dua kelas utama, berdasarkan perbedaan dalam urutan C protein M. Satu kelas dikaitkan dengan infeksi faring streptokokus, yang lain (dengan beberapa pengecualian) dengan strain yang paling sering menyebabkan impetigo. Dengan demikian, karakteristik strain streptokokus mungkin menentukan dalam memulai penyakit. Infeksi faring, dengan keterlibatan sejumlah besar jaringan limfoid, mungkin sendiri penting dalam memulai respons humoral abnormal terhadap antigen mikroba, dengan reaktivitas silang terhadap jaringan inang. Strain kulit dapat menjajah faring, tetapi mereka tidak dapat menimbulkan respons imunologis yang kuat terhadap protein M seperti strain faring.

Demam rematik disebabkan oleh respons imun abnormal terhadap faringitis yang disebabkan oleh streptokokus grup A. Manifestasi klinis respons ini dan tingkat keparahannya pada individu tertentu bergantung pada virulensi mikroba, kerentanan genetik inang, dan kondisi lingkungan yang "tepat".

Salah satu penentu virulensi bakteri yang telah diteliti dengan baik adalah protein-M. Protein-M streptokokus terletak di permukaan sel streptokokus dan memiliki homologi struktural dengan miosin kardiomiosit, serta dengan molekul lain: tropomiosin, keratin, laminin. Diasumsikan bahwa homologi ini bertanggung jawab atas perubahan histologis pada karditis rematik akut. Misalnya, laminin, protein matriks ekstraseluler yang disekresikan oleh sel endotel yang melapisi katup jantung, merupakan komponen penting dari struktur katup. Ia juga berfungsi sebagai target bagi antibodi polireaktif yang "mengenali" protein-M, miosin, dan laminin.

Dari lebih dari 130 jenis protein-M yang teridentifikasi, tipe-M 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, dan 24 dikaitkan dengan demam rematik. Tipe-M dari streptokokus grup A ini dianggap memiliki potensi reumatogenik. Serotipe ini biasanya tidak berkapsul dengan baik dan membentuk koloni mukoid besar yang kaya akan protein-M. Karakteristik ini meningkatkan adhesi jaringan dan ketahanan terhadap fagositosis inang.

Faktor virulensi lainnya adalah superantigen streptokokus. Ini adalah kelompok glikoprotein unik yang dapat mengikat molekul kelas II dari kompleks histokompatibilitas mayor ke reseptor V limfosit T, yang mensimulasikan pengikatan antigen. Dengan demikian, sel T menjadi rentan terhadap rangsangan nonspesifik antigen dan autoreaktif. Dalam patogenesis demam rematik, beberapa fragmen protein M dan eksotoksin eritrogenik streptokokus dianggap sebagai superantigen. Toksin eritrogenik streptokokus juga dapat bertindak sebagai superantigen untuk sel B, yang menyebabkan produksi antibodi autoreaktif.

Predisposisi genetik dari makroorganisme juga diperlukan untuk perkembangan demam rematik. Ini adalah satu-satunya penjelasan saat ini untuk fakta bahwa demam rematik hanya terjadi pada 0,3-3% individu dengan faringitis streptokokus A akut. Konsep predisposisi genetik terhadap RF telah menarik minat para peneliti selama lebih dari 100 tahun. Selama ini, diyakini bahwa gen penyakit memiliki jalur penularan autosom dominan, jalur resesif autosom dengan penetrasi terbatas, atau penularan dilakukan oleh gen yang terkait dengan status sekretori golongan darah. Minat terhadap genetika ARF meningkat lagi dengan ditemukannya kompleks histocompatibility pada manusia. Hasil penelitian menunjukkan bahwa respons imun dikendalikan secara genetik, dengan reaktivitas tinggi terhadap antigen dinding sel streptokokus yang diekspresikan melalui gen resesif terpisah dan reaktivitas rendah yang diekspresikan melalui gen dominan terpisah. Data saat ini mengkonfirmasi bahwa kontrol genetik respons rendah terhadap antigen streptokokus terkait erat dengan antigen histocompatibility kelas II. Akan tetapi, hubungan antara kerentanan terhadap demam rematik dan antigen HLA kelas II sangat bervariasi tergantung pada faktor etnis. Misalnya, DR4 lebih sering ditemukan pada pasien RL Kaukasia; DR2 pada pasien Negroid; DR1 dan DRw6 pada pasien Afrika Selatan; DR3 lebih sering ditemukan pada pasien RL India (yang juga memiliki frekuensi DR2 yang rendah); DR7 dan DW53 pada pasien Brasil; DQW2 pada pasien Asia. Kemungkinan besar, gen-gen ini terletak di dekat gen kerentanan demam rematik, mungkin pada lokus yang sama, tetapi tidak identik dengannya.

Beberapa waktu kemudian, aloantigen permukaan limfosit B diidentifikasi pada pasien dengan demam rematik; aloantigen ini disebut aloantigen D8/17 berdasarkan klon antibodi monoklonal yang digunakan untuk mengisolasinya. Menurut data dunia, aloantigen limfosit B D8/17 diidentifikasi pada 80-100% pasien dengan ARF dan hanya pada 6-17% individu sehat. Keterlibatan aloantigen limfosit B pasien dalam patogenesis demam rematik terus dipelajari. Kemungkinan besar predisposisi ARF bersifat poligenik, dan antigen D8/17 dapat dikaitkan dengan salah satu gen yang bertanggung jawab atas predisposisi tersebut; yang lainnya mungkin kompleks histokompatibilitas yang mengkode antigen DR. Meskipun tidak ada penjelasan pasti, peningkatan jumlah sel B positif D8/17 merupakan tanda risiko khusus untuk mengembangkan demam rematik akut.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Patogenesis demam rematik

Infeksi streptokokus dimulai dengan pengikatan ligan permukaan bakteri ke reseptor spesifik pada sel inang dan inisiasi proses adhesi, kolonisasi, dan invasi spesifik berikutnya. Pengikatan ligan permukaan bakteri ke reseptor permukaan inang merupakan peristiwa penting dalam kolonisasi inang dan dimulai oleh fibronektin dan protein pengikat fibronektin streptokokus. Asam lipoteikoat streptokokus dan protein-M juga berperan penting dalam adhesi bakteri. Inang merespons infeksi streptokokus dengan opsonisasi dan fagositosis. Infeksi streptokokus pada organisme yang rentan secara genetik di bawah kondisi lingkungan yang sesuai menyebabkan aktivasi limfosit T dan B oleh antigen dan superantigen streptokokus, yang pada gilirannya meningkatkan produksi sitokin dan antibodi yang ditujukan terhadap N-asetil-beta-D-glukosa (karbohidrat) dan miosin streptokokus.

Kerusakan endotelium katup oleh antibodi antikarbohidrat diperkirakan mengakibatkan peningkatan produksi molekul adhesi dan masuknya sel T CD4+ dan CD8+ yang teraktivasi. Gangguan integritas endotelium katup mengakibatkan paparan struktur subendotel (vimentin, laminin, dan sel interstisial katup), yang berkontribusi terhadap perkembangan "reaksi berantai" kerusakan katup. Setelah keterlibatan daun katup dalam proses inflamasi, pembuluh mikro yang baru terbentuk menyusup ke endotelium katup dengan sel T, mempertahankan proses kerusakan katup. Kehadiran infiltrasi sel T bahkan pada lesi mineralisasi lama merupakan indikator persistensi penyakit dan perkembangan kerusakan katup. Di bawah pengaruh sitokin proinflamasi, sel interstisial katup dan komponen katup lainnya menyebabkan "pemulihan abnormal" katup.

Mekanisme patogenetik yang dijelaskan di atas adalah yang paling mungkin, tetapi hingga saat ini tidak ada bukti langsung dan meyakinkan tentang peran patogenetik antibodi yang bereaksi silang secara in vivo dan tidak ada model hewan yang cocok untuk mempelajari demam rematik.

Pada tahun 2000-2002, Masyarakat Kardiologi Eropa menerbitkan data tentang kemungkinan peran pemicu virus dan protein stres panas dalam pembentukan kekambuhan demam rematik dan karditis rematik, tetapi teori ini masih memerlukan studi lebih lanjut.

Dengan demikian, dasar konsep modern demam rematik adalah pengenalan peran etiologi GABHS dan kecenderungan turun-temurun terhadap penyakit tersebut, yang diwujudkan oleh anomali respons imun tubuh.

Gejala Demam Rematik

Demam rematik terjadi secara menyerang. Pada 70% pasien, serangan rematik mereda, menurut data klinis dan laboratorium, dalam waktu 8-12 minggu, pada 90-95% - 12-16 minggu, dan hanya pada 5% pasien serangan berlanjut selama lebih dari 6 bulan, yaitu berlangsung lama atau kronis. Dengan kata lain, dalam kebanyakan kasus proses rematik memiliki perjalanan siklus, dan serangan berakhir rata-rata dalam waktu 16 minggu.

Pada lebih dari separuh kasus, pasien mengeluhkan sesak napas, detak jantung tidak teratur, palpitasi, yang terjadi dengan latar belakang gejala umum demam rematik: cepat lelah, lesu, berkeringat, suhu tubuh meningkat. Orang dewasa mungkin mengalami nyeri di area jantung yang sifatnya tidak diketahui.

Penyakit jantung rematik, artritis reumatoid, korea, eritema annulare, dan nodul subkutan merupakan ciri diagnostik utama demam rematik akut.

Nodul subkutan dan eritema annulare

Nodul subkutan dan eritema annulare merupakan manifestasi langka dari demam rematik, terjadi pada kurang dari 10% kasus.

Nodul subkutan berbentuk bulat, padat, mudah bergeser, tidak nyeri, berukuran 0,5 hingga 2 cm, paling sering terlokalisasi pada permukaan ekstensor siku, lutut, dan sendi lainnya, di daerah oksipital dan sepanjang selubung tendon, sangat jarang terjadi selama serangan pertama demam rematik. Jumlah nodul bervariasi dari satu hingga beberapa lusin, tetapi biasanya ada 3-4 di antaranya. Dipercayai bahwa nodul lebih mudah diraba daripada dilihat. Nodul ini bertahan dari beberapa hari hingga 1-2 minggu, lebih jarang - lebih dari sebulan. Nodul subkutan hampir selalu dikaitkan dengan keterlibatan jantung dan lebih sering ditemukan pada pasien dengan karditis berat.

Eritema annulare adalah makula annular sementara dengan bagian tengah pucat, biasanya muncul di badan, leher, dan ekstremitas proksimal. Eritema annulare tidak pernah terlokalisasi di wajah. Karena sifat perubahan yang cepat berlalu dan tidak adanya gejala terkait, eritema annulare mungkin terlewatkan kecuali jika dicari secara khusus, terutama pada pasien berkulit gelap. Lesi individual dapat muncul dan menghilang dalam hitungan menit atau jam, terkadang berubah bentuk di depan mata pemeriksa, menyatu dengan lesi di dekatnya untuk membentuk struktur kompleks (oleh karena itu, lesi ini digambarkan dalam beberapa sumber sebagai "cincin asap rokok"). Eritema annulare biasanya muncul pada awal demam rematik, tetapi dapat bertahan atau kambuh selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun, bertahan setelah manifestasi penyakit lainnya mereda; tidak terpengaruh oleh pengobatan antiinflamasi. Fenomena kulit ini dikaitkan dengan karditis, tetapi, tidak seperti nodul subkutan, tidak selalu parah. Nodul dan eritema annular sering kali terjadi bersamaan.

Eritema annulare tidak hanya terjadi pada demam rematik dan juga telah dijelaskan pada sepsis, alergi obat, glomerulonefritis, dan pada anak-anak tanpa penyakit yang diketahui. Eritema ini harus dibedakan dari eritema toksikum pada pasien demam dan ruam pada artritis idiopatik juvenil. Eritema annulare pada penyakit Lyme (eritema kronik migrans) juga dapat menyerupai eritema annulare pada demam rematik.

Kriteria minor klinis untuk demam rematik

Artralgia dan demam ditetapkan sebagai manifestasi klinis "minor" dari demam rematik dalam kriteria diagnostik T. Jones bukan karena keduanya kurang umum dibandingkan lima kriteria utama, tetapi karena keduanya memiliki spesifisitas diagnostik yang lebih rendah. Demam diamati pada awal hampir semua serangan rematik dan biasanya 38,4-40 C. Biasanya, ada fluktuasi pada siang hari, tetapi tidak ada kurva suhu yang khas. Anak-anak yang hanya memiliki karditis ringan tanpa artritis mungkin memiliki suhu subfebris, dan pasien dengan korea "murni" tidak mengalami demam. Demam jarang bertahan lebih dari beberapa minggu. Artralgia tanpa perubahan objektif sering ditemukan pada demam rematik. Nyeri biasanya terjadi pada sendi-sendi besar dan dapat tidak signifikan atau sangat kuat (hingga tidak dapat digerakkan), nyeri dapat bertahan dari beberapa hari hingga minggu, dengan intensitas yang berubah-ubah.

Meskipun nyeri perut dan mimisan ditemukan pada sekitar 5% pasien dengan LC, keduanya tidak dianggap sebagai bagian dari kriteria T. Jones karena kurangnya spesifisitas gejala-gejala ini. Akan tetapi, keduanya mungkin signifikan secara klinis, karena muncul beberapa jam atau hari sebelum perkembangan manifestasi utama LC, nyeri perut biasanya terlokalisasi di daerah epigastrium atau periumbilikal, dapat disertai dengan gejala-gejala penjagaan otot dan sering kali menyerupai berbagai penyakit akut pada organ-organ perut.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Observasi klinis

Pasien S., berusia 43 tahun, berkonsultasi di Pusat Reumatologi Kota Moskow pada tanggal 20 Januari 2008, di mana ia dirujuk dari klinik kota untuk mengklarifikasi diagnosis.

Selama pemeriksaan, ia mengeluhkan kelemahan umum, berkeringat, cepat lelah, dan sesak napas saat beraktivitas fisik. Pada bulan Desember 2007, ia menderita faringitis akut, yang tidak diobati dengan antibiotik. Setelah 3-4 minggu, ia mengalami sesak napas dan palpitasi saat beraktivitas fisik ringan, nyeri di daerah prekordial dengan berbagai sifat, peningkatan suhu tubuh hingga 37,2 C, dan peningkatan LED hingga 30 mm/jam.

Dari anamnesis juga diketahui bahwa sejak kecil ia telah berada di bawah pengawasan dokter spesialis jantung untuk prolaps katup mitral primer; bunyi klik diastolik tengah dan murmur sistolik akhir di apeks terus-menerus terdengar selama auskultasi jantung. Selama sebulan terakhir, dokter spesialis jantung mencatat peningkatan murmur sistolik dengan perolehan suara pan-sistolik, yang menjadi dasar untuk mencurigai ARF dan merujuknya untuk konsultasi ke pusat reumatologi.

Secara objektif: warna kulit normal, nutrisi normal. Tidak ada edema perifer. Amandel hipertrofi, mengendur. Napas vesikular di paru-paru, tidak ada mengi. Batas redup jantung relatif tidak melebar. Melemahnya bunyi jantung pertama di atas apeks, murmur pansistolik menjalar ke regio aksila kiri dan regio interskapular derajat 5, serta murmur sistolik di atas katup trikuspid dan katup arteri pulmonalis derajat 3 terdengar. Ekstrasistol. HR 92 kali per menit, TD 130/70 mmHg. Perut lunak dan tidak nyeri saat dipalpasi. Perkusi menunjukkan bahwa hati dan limpa tidak membesar.

Tes darah klinis dari 16/01/08: Hb ~ 118 g/l, leukosit - 9,4x109 ^/ l, ESR - 30 mm/jam

Analisis urin umum dari 16.01.08 tanpa perubahan patologis. Dalam analisis darah imunologis dari 16.01.08: protein C-reaktif - 24 mg/l, antistreptolisin-O - 600 U.

EKG menunjukkan posisi normal sumbu listrik jantung, irama sinus, denyut jantung - 70 per menit, ekstrasistol atrium terisolasi, PQ - 0,14 detik, QRS - 0,09 detik.

Ekokardiografi Doppler pada 20.01.08 menunjukkan kedua daun katup mitral prolaps ke dalam atrium kiri, penebalan marginal daun katup anterior, gerakannya dalam antifase. Cincin fibrosa - 30 mm, ukuran lubang 39x27 mm, gradien puncak - 5,8 mmHg, regurgitasi mitral derajat 3. Atrium kiri 44 mm, dilatasi ventrikel kiri: dimensi akhir diastolik (EDD) - 59 mm, dimensi akhir sistolik (ESD) - 38 mm, volume akhir diastolik (EDV) - 173 ml, volume akhir sistolik (ESV) - 62 ml, stroke volume - 11 ml, fraksi ejeksi (EF) - 64%. Aorta 28 mm, tidak berubah. Katup aorta adalah trikuspid, dengan sedikit penebalan marginal pada katup, cincin fibrosa adalah 24 mm, dan gradien tekanan puncak adalah 4 mmHg. Atrium kanan 48 mm, ventrikel kanan sedikit melebar (volumenya sama dengan kiri), tekanan yang dihitung 22 mmHg. Arteri pulmonalis melebar sedang, katup pulmonalis tidak berubah, cincin fibrosa 29 mm, gradien tekanan sistolik pada katup arteri pulmonalis 3 mmHg, tidak ada regurgitasi. Katup trikuspid prolaps, cincin fibrosa 30 mm, dan regurgitasi derajat 1. Kesimpulan: prolaps kedua katup mitral, penebalan marginal katup mitral dan aorta, regurgitasi mitral derajat 3, regurgitasi trikuspid derajat 1, dan dilatasi rongga jantung.

Dengan mempertimbangkan hubungan antara memburuknya kondisi pasien dan faringitis akut sebelumnya serta bukti infeksi streptokokus A sebelumnya (deteksi titer antistreptolisin-O yang meningkat), peningkatan murmur sistolik yang ada di atas apeks jantung, serta kardiomegali yang terdeteksi oleh ekokardiografi, peningkatan kadar protein C-reaktif dan peningkatan LED, diagnosis berikut dibuat: "Demam rematik akut: karditis sedang (valvulitis mitral dan aorta). Regurgitasi mitral derajat 3. Regurgitasi trikuspid derajat 1. Ekstrasistol supraventrikular. HF stadium 1, FC II."

Pasien dirawat di Rumah Sakit Klinik Kota #52, di mana ia dirawat karena infeksi streptokokus dengan amoksisilin pada dosis 1500 mg/hari selama 10 hari, diklofenak pada dosis 100 mg/hari selama 14 hari, dan istirahat di tempat tidur yang ketat diamati selama 2 minggu dengan perluasan rejimen latihan berikutnya. Kondisi pasien membaik, ukuran jantung menurun. Pada saat keluar dari rumah sakit untuk perawatan tindak lanjut rawat jalan, pasien tidak memiliki keluhan. Tes darah menunjukkan LED 7 mm/jam, protein C-reaktif 5 mg/l, dan antistreptolisin-O kurang dari 250 U. Profilaksis sekunder demam rematik dimulai dengan benzatin benzilpenisilin pada dosis 2,4 juta U secara intramuskular sekali setiap 4 minggu, yang direkomendasikan untuk dilakukan selama 10 tahun ke depan.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Klasifikasi Demam Rematik

Saat ini, Federasi Rusia telah mengadopsi klasifikasi nasional demam rematik.

Klasifikasi Demam Rematik (APR, 2003)

Varian klinis	Gejala klinis		Keluaran	Tahapan kegagalan sirkulasi (CF)
	Utama	Tambahan		SWR*	**NYHA**
Demam rematik akut Demam rematik berulang	Karditis Radang sendi Korea Eritema annulare	Demam Artralgia Sindrom perut Radang selaput lendir	Pemulihan Penyakit jantung rematik tanpa kelainan jantung*** kelainan jantung****	Angka 0	Angka 0
				SAYA	SAYA
				IIA	II
				Bahasa Indonesia: IIB	AKU AKU AKU
				AKU AKU AKU	IV

• * Menurut klasifikasi ND Strazhesko dan V.Kh. Vasilenko.
• ** Kelas fungsional gagal jantung menurut klasifikasi New York.
• *** Mungkin saja terjadi fibrosis marginal pasca-inflamasi pada daun katup tanpa regurgitasi, yang diperjelas menggunakan ekokardiografi.
• **** Jika terdapat “cacat jantung yang baru pertama kali terdeteksi”, perlu, jika memungkinkan, untuk menyingkirkan penyebab lain pembentukannya (endokarditis infektif, sindrom antifosfolipid primer, kalsifikasi katup akibat genesis degeneratif, dll.).

[ 22 ], [ 23 ]

Diagnosis Demam Rematik

Pada anamnesis pasien yang diduga karditis reumatik, perlu dijelaskan secara rinci anamnesis keluarga dan jenis kelamin untuk mengetahui adanya demam reumatik pada kerabat dekat dan konfirmasi terdokumentasi dari diagnosis ini, serta untuk menetapkan ada atau tidaknya tonsilofaringitis, demam berdarah, otitis, rinitis, limfadenitis kelenjar getah bening serviks anterior yang terdokumentasi selama 2-3 minggu terakhir. Adanya faktor risiko juga harus diperhatikan:

• kecenderungan turun-temurun (deteksi antigen limfosit B spesifik D8/17, serta prevalensi tinggi antigen kelas II sistem HLA);
• usia “rentan”
• kepadatan penduduk;
• perumahan dan kondisi tempat tinggal yang tidak memuaskan serta sanitasi dan higienis (ruang tinggal kecil, keluarga besar);
• tingkat perawatan medis yang rendah,

Saat ini, sesuai dengan rekomendasi WHO, kriteria diagnostik untuk demam rematik oleh T. Jones, yang direvisi pada tahun 2004, digunakan sebagai kriteria internasional.

Kriteria diagnostik untuk demam rematik

Kriteria besar		Kriteria minor				Bukti infeksi streptokokus A sebelumnya
Karditis Poliartritis migrasi Korea Sydenham (Korea minor) Eritema annular Nodul rematik subkutan		Klinis: artralgia, demam Laboratorium: peningkatan kadar reaktan fase akut - ESR, protein C-reaktif Perpanjangan interval PQ pada EKG				Kultur tenggorokan streptokokus tipe A positif atau tes antigen streptokokus tipe A positif Titer antibodi streptokokus yang meningkat atau meningkat

Konfirmasi serangan primer penyakit ini memerlukan kriteria mayor dan minor demam rematik, kelainan laboratorium, dan bukti infeksi streptokokus sebelumnya menurut rekomendasi WHO tahun 2004. Dalam konteks infeksi streptokokus sebelumnya, dua kriteria mayor atau kombinasi satu kriteria mayor dan dua kriteria minor sudah cukup untuk mendiagnosis ARF. Diagnosis demam rematik berulang pada pasien dengan RHD yang sudah ada dapat dibuat berdasarkan kriteria minor yang dikombinasikan dengan bukti infeksi streptokokus baru-baru ini.

Kriteria diagnostik untuk demam rematik dan penyakit jantung rematik (WHO, 2004, berdasarkan kriteria revisi T. Jones)

Kategori diagnostik	Kriteria
0RL (a) Serangan demam rematik berulang pada pasien tanpa RHD yang sudah didiagnosis (i) Serangan demam rematik berulang pada pasien dengan RHD yang sudah didiagnosis Korea rematik; karditis rematik laten (i)	Dua kriteria mayor atau satu kriteria mayor dan dua kriteria minor + bukti infeksi streptokokus grup A sebelumnya Dua kriteria mayor atau satu kriteria mayor dan dua kriteria minor + bukti infeksi streptokokus grup A sebelumnya Dua kriteria minor + bukti infeksi streptokokus grup A sebelumnya (c) Tidak diperlukan kriteria mayor atau bukti infeksi streptokokus grup A lainnya

(a) - Pasien mungkin mengalami poliartritis (atau hanya poliartralgia atau monoartritis) dan beberapa (3 atau lebih) manifestasi minor lainnya, serta bukti infeksi GABHS baru-baru ini. Beberapa kasus ini kemudian dapat berkembang menjadi LC. Kasus-kasus ini dapat dianggap sebagai kasus "kemungkinan LC" (jika diagnosis lain disingkirkan). Dalam kasus ini, profilaksis sekunder secara teratur dianjurkan. Pasien tersebut harus diobservasi dan menjalani pemeriksaan jantung secara teratur. Pendekatan yang hati-hati ini terutama penting pada pasien dengan usia "rentan".

(b) - Endokarditis infektif harus disingkirkan.

(c) - Beberapa pasien dengan serangan berulang mungkin tidak sepenuhnya memenuhi kriteria ini.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diagnostik laboratorium demam rematik

Pada demam rematik yang berada pada fase aktif, pemeriksaan darah akan menunjukkan adanya peningkatan “indikator fase akut” yang tidak spesifik, yaitu:

• leukositosis neutrofilik (tidak lebih dari 12.000-15.000);
• disproteinemia dengan peningkatan kadar globulin a-2 dan gamma;
• peningkatan ESR (sudah pada hari-hari pertama penyakit);
• peningkatan kadar protein C-reaktif (sejak hari pertama penyakit).

Pemeriksaan bakteriologis pada usapan tenggorokan memungkinkan mendeteksi GABHS, tetapi tidak membedakan antara infeksi aktif dan pembawa streptokokus.

Bukti infeksi streptokokus yang baru diderita adalah peningkatan titer antibodi streptokokus yang ditentukan dalam serum berpasangan, yang diamati selama bulan pertama sejak timbulnya penyakit, biasanya bertahan selama 3 bulan, dan kembali normal setelah 4-6 bulan.

Tingkat antibodi streptokokus normal, batas dan tinggi

Antibodi	Titer, U/ml
	Normal	Berbatasan	Tinggi
Bahasa Isyarat Amerika-0	<250	313-500	>625
ASG	<250	330-500	>625
BERTANYA	<200	300-500	>600
ADNK-8	<600	800-1200	>1200

Diagnostik instrumental demam rematik

Pemeriksaan EKG dapat mengungkap gangguan irama dan konduksi: blok atrioventrikular sementara (perpanjangan PQ) derajat 1, lebih jarang derajat 2, ekstrasistol, perubahan gelombang T dalam bentuk penurunan amplitudonya hingga munculnya gelombang negatif. Perubahan EKG di atas ditandai dengan ketidakstabilan dan cepat menghilang selama perawatan.

Pemeriksaan fonokardiografi membantu memperjelas data auskultasi jantung dan dapat digunakan untuk mengobjektifikasi perubahan nada dan suara selama pengamatan dinamis.

Rontgen dada dilakukan untuk menentukan kardiomegali dan tanda-tanda kongesti dalam sirkulasi paru-paru.

Kriteria EchoCG untuk endokarditis katup mitral adalah:

• penebalan tepi katup mitral yang berbentuk seperti tongkat;
• hipokinesia katup mitral posterior;
• regurgitasi mitral;
• pembentukan kubah sementara pada daun mitral anterior selama fleksura diastolik.

Endokarditis rematik katup aorta ditandai dengan:

• penebalan marjinal pada daun katup;
• prolaps katup sementara;
• regurgitasi aorta.

Perlu diingat bahwa kerusakan katup aorta yang terisolasi tanpa bunyi regurgitasi mitral bukanlah ciri khas karditis rematik akut, tetapi tidak menyingkirkan keberadaannya.

Contoh rumusan diagnosis

• Demam rematik akut: karditis sedang (valvulitis mitral), MR tingkat I, poliartritis migrasi. NC 0, 0 FC.
• Demam rematik akut: karditis ringan, korea. NC 0, 0 FC.
• Demam rematik berulang: karditis, RHD berat: penyakit jantung mitral gabungan: insufisiensi katup mitral ringan, stenosis atrioventrikular kiri ringan. NC IIA, FC II.

Pengobatan Demam Rematik

Tujuan utama pengobatan demam rematik adalah pemberantasan streptokokus beta-hemolitik dari nasofaring, serta penekanan aktivitas proses rematik dan pencegahan komplikasi demam rematik yang parah dan melumpuhkan (RHD dengan penyakit jantung).

Semua pasien yang diduga demam rematik akut harus dirawat di rumah sakit untuk diagnosis dan perawatan.

Pengobatan Demam Rematik Secara Medis

Sejak demam rematik terjadi, pengobatan dengan penisilin diresepkan untuk memastikan pembuangan BGS dari nasofaring. Dari penisilin, benzatin benzilpenisilin atau fenoksimetilpenisilin paling sering digunakan. Dosis harian benzatin benzilpenisilin yang direkomendasikan adalah: untuk anak-anak - 400.000-600.000 IU, untuk orang dewasa - 1,2-2,4 juta IU secara intramuskular sekali. Fenoksimetilpenisilin direkomendasikan untuk orang dewasa dengan dosis 500 mg secara oral 3 kali sehari selama 10 hari.

Algoritma pengobatan untuk faringitis streptokokus:

• Fenoksimetilpenisilin (Ospen 750) 1,5 g/hari, 10 hari: 500 mg (tablet) 3 kali sehari secara oral atau 750.000 IU/5 ml (sirup) 2 kali sehari.
• Amoksisilin 1,5 g/hari, 10 hari: - 500 ribu (tablet) 2-3 kali sehari secara oral, terlepas dari asupan makanan.
• Benzathine benzylpenicillin 1,2-2,4 juta unit intramuskular sekali. Dianjurkan untuk meresepkannya untuk:
  • kepatuhan pasien dipertanyakan sehubungan dengan asupan antibiotik oral;
  • adanya penyakit demam rematik pada riwayat kesehatan pasien atau kerabat dekat;
  • kondisi sosial dan kehidupan yang tidak menguntungkan;
  • wabah infeksi streptokokus A di lembaga prasekolah, sekolah, sekolah asrama, perguruan tinggi, unit militer, dll.
• Sefaleksin - 10 hari: - 500 mg 2 kali sehari secara oral.
• Jika tidak toleran terhadap antibiotik ß-laktam - makrolida - 10 hari (termasuk azitromisin - 5 hari).
• Jika tidak toleran terhadap antibiotik ß-laktam dan makrolida, berikan klindamisin 300 mg 2 kali sehari secara oral dengan banyak air selama 10 hari.

Penisilin harus selalu dipertimbangkan sebagai obat pilihan dalam pengobatan GGA, kecuali dalam kasus intoleransi individu, ketika makrolida atau linkosamida diresepkan. Dari makrolida, eritromisin paling sering digunakan dengan dosis 250 mg secara oral 4 kali sehari.

Pasien dengan intoleransi terhadap ß-laktam dan makrolida diresepkan linkosanida, khususnya lipkomisin 0,5 g secara oral 3 kali sehari (10 hari).

Ketika mempelajari prognosis jangka panjang demam rematik dan menganalisis frekuensi kelainan jantung selama tahun setelah serangan, menurut tinjauan Cochrane, tidak ditemukan efek pengobatan antiinflamasi yang dapat diandalkan. Namun, kesimpulan yang dibuat tentang ketidakefektifan efek ini tidak cukup dibuktikan, karena dalam meta-analisis delapan penelitian yang dikutip oleh penulis, sebagian besar berasal dari tahun 50-an hingga 60-an. XX o. Karya-karya ini tidak memiliki prinsip terpenting dari praktik klinis berkualitas tinggi, seperti prinsip pengacakan. Dalam hal ini, penulis meta-analisis menganggap perlu untuk melakukan penelitian terkontrol plasebo acak multisenter untuk mempelajari efektivitas efek antiinflamasi pada karditis rematik.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Pencegahan Demam Rematik

Tujuan pencegahan adalah mencegah kambuhnya demam rematik. Kekambuhan paling sering terjadi dalam waktu 5 tahun setelah serangan pertama. Meskipun jumlah kekambuhan menurun seiring bertambahnya usia pasien, kekambuhan dapat terjadi kapan saja.

Pencegahan primer demam rematik mencakup sejumlah aspek strategis:

• diagnosis infeksi streptokokus;
• pengobatan infeksi streptokokus;
• imunisasi streptokokus;
• kegiatan sosial ekonomi;
• pengembangan metode untuk memprediksi penyakit.

Pencegahan sekunder adalah serangkaian tindakan yang ditujukan untuk mencegah infeksi streptokokus saluran pernapasan akut pada pasien yang menderita serangan rematik.

Pencegahan kekambuhan demam rematik harus segera diresepkan di rumah sakit setelah selesainya pengobatan 10 hari dengan penisilin (makrolida, lincosamides). Regimen parenteral klasik adalah benzatin benzilpenisilin 1,2-2,4 juta unit secara intramuskular sekali setiap 3-4 minggu. Dalam kasus alergi terhadap penisilin, eritromisin 250 mg dapat digunakan dua kali sehari.

Pencegahan sekunder demam rematik

Persiapan		Dosis
Benzagina benzylpenisilium		1,2-2,4 juta IU setiap 3-4 minggu secara intramuskular
Untuk alergi terhadap penisilin - eritromisin		250 mg 2 kali sehari

Pasien yang telah menjalani operasi jantung karena penyakit jantung rematik menjalani pencegahan sekunder seumur hidup.

Lamanya pencegahan sekunder demam rematik

Kategori pasien	Lamanya
RL dengan karditis dan penyakit katup	Setidaknya 10 tahun setelah episode terakhir dan setidaknya sampai usia 40 tahun. Terkadang profilaksis seumur hidup
RL dengan karditis tetapi tanpa lesi katup	10 tahun atau sampai dengan 21 tahun
RL tanpa karditis	5 tahun atau sampai dengan 21 tahun

Pencegahan endokarditis infektif diindikasikan untuk semua pasien yang pernah mengalami demam rematik dengan terbentuknya kelainan jantung, dalam situasi berikut:

• prosedur gigi yang menyebabkan pendarahan;
• operasi pada organ THT (tonsilektomi, adenoidektomi);
• prosedur pada saluran pernapasan (bronkoskopi, biopsi mukosa);
• intervensi bedah dalam rongga perut, saluran genitourinari, bidang ginekologi.

Prognosis Demam Rematik

Kekambuhan demam rematik lebih umum terjadi pada masa kanak-kanak, remaja, dan dewasa muda, terutama pada orang yang pernah mengalami karditis sedang hingga berat, terutama pada kasus berkembangnya penyakit jantung rematik.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Demam Rematik - Sejarah Penyakit

Demam rematik merupakan salah satu penyakit manusia tertua: penyakit ini disebutkan dalam literatur awal Tiongkok, India, dan Mesir. Kitab Penyakit karya Hippocrates (460-377 SM) pertama kali menggambarkan artritis rematik yang khas: peradangan intermiten pada banyak sendi, disertai pembengkakan dan kemerahan, nyeri hebat, tidak mengancam jiwa pasien dan terutama terjadi pada orang muda. Penggunaan pertama istilah "rematik" untuk menggambarkan artritis dikaitkan dengan dokter Romawi abad ke-2, Galen. Istilah "rematik" berasal dari kata Yunani "rheumatismos" dan berarti "menyebar" (ke seluruh tubuh). Sebagai perwakilan aktif konsep humoral tentang asal usul berbagai penyakit, termasuk artritis, Galen menganggap penyakit ini sebagai sejenis radang selaput lendir hidung. Kewibawaan Galen yang besar dan lambatnya kemajuan ilmu pengetahuan di bidang ini berkontribusi pada fakta bahwa pemahaman Galen tentang hakikat gambaran klinis penyakit ini bertahan hingga abad ke-17, ketika karya Baillou (Bayou), yang menyebut dirinya Ballonius, muncul. Studi "Liber cle Rheumatismo et pleuritiddorsal" diterbitkan secara anumerta oleh keponakannya hanya pada tahun 1642. Studi tersebut berisi deskripsi penyakit tersebut. "Rematik ditemukan di seluruh tubuh dan disertai dengan rasa sakit, ketegangan, panas, keringat... pada artritis, rasa sakit tersebut berulang pada interval tertentu dan pada periode tertentu."

Tabib terkemuka abad ke-17, Sydenham, yang datang agak lebih lambat dari Baililou, dengan jelas menggambarkan artritis rematik: "Penyakit ini paling sering terjadi pada musim gugur dan menyerang orang muda dan setengah baya - pada masa puncak kehidupan... pasien mengalami nyeri hebat pada persendian; nyeri ini berpindah dari satu tempat ke tempat lain, kemudian ke semua persendian, dan akhirnya memengaruhi satu persendian dengan kemerahan dan pembengkakan", Sydenham dianggap sebagai orang pertama yang mendeskripsikan dan mengenali korea sebagai penyakit rematik.

Laporan pertama mengenai kerusakan jantung pada penyakit sendi rematik muncul pada akhir abad ke-18, tetapi fakta-fakta ini dianggap sebagai kombinasi umum dari dua penyakit yang berbeda, dan bukan sebagai penyakit tunggal.

Dokter Inggris Pitcairn (1788) adalah salah satu orang pertama yang menyadari hubungan antara demam rematik dan penyakit jantung. Pitcairn adalah orang pertama yang mencatat penyakit jantung yang sering terjadi pada rematik. Ia berasumsi bahwa penyebab umum penyakit jantung dan sendi dan memperkenalkan istilah "rematik jantung".

NI. Sokolsky dan J. Bouillaud secara bersamaan tetapi independen satu sama lain menetapkan hubungan organik langsung antara poliartritis reumatik dan karditis reumatik. Sebagian besar ilmuwan saat itu mementingkan perkembangan endokarditis dan perikarditis pada reumatik, Profesor Universitas Moskow GI Sokolsky dalam karyanya "Tentang Reumatik Jaringan Otot Jantung" (1836) mengidentifikasi bentuk klinis dan anatomi penyakit jantung reumatik - miokarditis, endokarditis, dan perikarditis, dengan memberikan perhatian khusus pada miokarditis reumatik. ßouillaud dalam bukunya “Clinical Guide to Heart Disease” (Paris, 1835) dan “Clinical Guide to Articular Rheumatism and the Law of Coincidence of Heart Inflammation with This Disease” (Paris, 1840) mencatat tingginya prevalensi penyakit jantung rematik dalam bentuk valvulitis dan perikarditis dan merumuskan hukum kebetulan yang terkenal dari poliartritis rematik dan penyakit jantung.

Karya Bouillaud dan GI Sokolsky dalam sejarah perkembangan teori demam rematik memiliki signifikansi sebagai prestasi ilmiah dan menjadi titik balik dalam pemahaman penyakit ini. Dari sudut pandang historis dan ilmiah, definisi demam rematik sebagai penyakit Sokolsky-Buillot sepenuhnya dapat dibenarkan.

Pada tahun 1894, Romberg menemukan infiltrat yang signifikan di lokasi perlekatan katup pada 2 pasien yang meninggal, dan banyak kalus jaringan ikat kecil di miokardium, yang mengonfirmasi kerusakan miokardium rematik. Hal ini kemudian dibuktikan dalam karya klasik Aschoff, yang menggambarkan granuloma rematik di miokardium pada tahun 1904. VT Talalaev (1929) layak mendapatkan penghargaan luar biasa karena mempelajari tahap-tahap perkembangan proses rematik. “Signifikansi kriteria morfologi karditis rematik yang dikembangkan oleh Aschoff dan VT Talalaev,” tulis AI Nesterov, “begitu besar sehingga granuloma rematik secara tepat disebut granuloma Aschoff-Talalaev.”

Banyak dokter terkemuka abad ke-20 mengabdikan diri untuk mempelajari masalah demam rematik dan penyakit jantung rematik (RHD) (Botkin SP, Davydovsky IV, Nesterov AI, Strukov AI, dll.). Penelitian MA Skvortsov sangat penting untuk karakteristik klinis dan anatomi karditis rematik pada anak-anak. Pada tahun 1944, T. Jones menyajikan klasifikasi pertama RL, yang digunakan dalam bentuk yang lebih baik hingga saat ini. Namun, ketika mempelajari literatur domestik, dapat dipastikan bahwa 5 tahun sebelum munculnya karya T. Jones, dokter anak Soviet terkemuka AA Kisel menggambarkan 5 kriteria utama T. Jones, menyebutnya "tanda-tanda rematik yang absolut." Ia mengklaim bahwa "untuk rematik, tanda-tanda absolutnya adalah nodul rematik, eritema melingkar, korea, dan bentuk khusus artritis yang cepat berpindah dari satu sendi ke sendi lainnya. Kehadiran hanya satu dari tanda-tanda ini akhirnya menyelesaikan pertanyaan tentang keberadaan rematik pada seorang anak. Mungkin, tanda-tanda absolut juga harus mencakup lesi jantung yang benar-benar unik pada rematik, karena kita tidak mengamati gambaran klinis yang serupa pada anak-anak dengan lesi jantung dari penyebab lain. Lesi jantung yang berasal dari rematik ditandai dengan perkembangan cacat jantung yang konstan, dan seringkali pasien tidak mengeluhkan apa pun. Fitur ini hampir tidak pernah terjadi pada lesi jantung dari asal lainnya."

Penemuan sistem histokompatibilitas mayor oleh ilmuwan Prancis J. Dass pada tahun 1958 dan pengembangan klinis topik "Hubungan HLA dengan berbagai penyakit" yang dimulai pada tahun 1967 menjadi prasyarat untuk mempelajari hubungan HLA dengan demam rematik. Pada tahun 1976, Akademisi AI Nesterov menulis bahwa "konsep rematik modern kekurangan sesuatu yang sangat penting, intim, tertanam, mungkin, dalam ciri-ciri individu dari struktur molekuler limfosit atau ciri-ciri kumpulan gen individu." Pernyataan ilmuwan Rusia terbesar ini, seorang rheumatologist dengan nama dunia, ternyata bersifat profetik. Sejak tahun 1978, arah baru dalam studi mekanisme predisposisi demam rematik telah muncul di luar negeri dan di negara kita.

Berkat kerja ilmuwan luar biasa dan guru kita, Akademisi AI Nesterov, kriteria diagnostik untuk demam rematik telah dikembangkan, sehingga meningkatkan signifikansi diagnostik diferensialnya. Sebuah studi menyeluruh tentang etiologi, gambaran klinis, dan diagnostik demam rematik memungkinkan AI Nesterov untuk mengemukakan masalah proses patologis aktif dan mengembangkan klasifikasi derajat aktivitas proses rematik, yang disetujui pada simposium negara-negara sosialis pada tahun 1964 dan menjadi dasar untuk membuat klasifikasi serupa untuk penyakit rematik lainnya. Ia menulis: "Setiap klasifikasi baru bukanlah sistem pengetahuan dan pengalaman yang lengkap, tetapi hanya tahap utama dalam kemajuan ilmiah, yang, seiring bertambahnya pengetahuan, akan digantikan oleh tahap baru yang akan mengungkapkan dan menjelaskan fakta-fakta baru serta cakrawala ilmiah dan praktis baru." Dengan mempertimbangkan peran etiologi streptokokus dalam perkembangan demam rematik, metode asli pencegahan kekambuhan penyakit dengan bicillin-aspirin dikembangkan di Institut Rematik Akademi Ilmu Kedokteran Uni Soviet (Lembaga Negara “Institut Rematologi Akademi Ilmu Kedokteran Rusia”), yang didirikan oleh Akademisi AI Nesterov.

Gagasan tentang hakikat demam rematik dan bentuk klinis serta anatomisnya yang berkembang di berbagai negara telah memunculkan berbagai sebutan penyakit ini dalam aspek historis: "demam rematik" (rheumatic fever) oleh penulis Anglo-Saxon, "rematik artikular akut" (rhumatisme areiculaire aigu) atau, yang lebih jarang, penyakit Bouillaud (maladie de Bouillaud) oleh penulis Prancis, poliartritis rematik atau demam rematik akut oleh penulis Jerman. Saat ini, secara umum diterima untuk menyebut penyakit ini dengan demam rematik.

Saat ini, demam rematik akut merupakan salah satu dari sedikit penyakit rematik yang etiologinya telah terbukti. Tidak diragukan lagi, penyakit ini disebabkan oleh streptokokus beta-hemolitik grup A (GABHS). Menurut ungkapan kiasan akademisi AI Nesterov, "tanpa streptokokus tidak ada rematik maupun kekambuhannya."