Sepsis - Penyebab dan Patogenesis

Penyebab sepsis

Patogen utama pada pasien dengan sepsis dianggap sebagai bakteri gram negatif dan anaerob yang sangat virulen, dan lebih jarang flora gram positif.

Bakteri yang paling sering diisolasi dalam sepsis adalah E. coli, S. aureus, S. pneumoniae dan anaerob obligat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenesis sepsis

Setelah diperkenalkannya istilah dan konsep yang diusulkan pada Konferensi Konsensus oleh R. Bon dan rekan penulis pada tahun 1991 ke dalam praktik klinis, tahap baru dalam studi sepsis, patogenesisnya, prinsip diagnosis dan pengobatannya dimulai. Satu set istilah dan konsep yang difokuskan pada tanda-tanda klinis telah ditetapkan. Berdasarkan istilah dan konsep tersebut, gagasan yang cukup pasti tentang patogenesis reaksi inflamasi umum kini telah terbentuk. Konsep-konsep utama telah menjadi "peradangan", "infeksi", "sepsis".

Perkembangan sindrom respons inflamasi sistemik dikaitkan dengan gangguan (terobosan) fungsi batas inflamasi lokal dan masuknya sitokin proinflamasi dan mediator inflamasi ke dalam aliran darah sistemik. Gambaran klinis yang sesuai dengan mekanisme ini cukup khas (reaksi suhu, leukositosis (leukopenia atau pergeseran ke kiri dalam formula leukosit), takikardia dan takipnea). Gejala-gejala tersebut mirip dengan gejala yang melekat pada jenis sepsis hiperergik pada sebagian besar pasien. Regimen pengobatan yang dikembangkan berdasarkan hasil eksperimen memberikan hasil yang sangat baik, sebagai aturan, dalam fase pengujian praklinis. Pada saat yang sama, orang dapat menemukan sejumlah besar publikasi tentang kegagalan yang menimpa obat-obatan yang tampaknya sangat baik dalam idenya (misalnya, antibodi monoklonal anti-sitokin) selama fase pengujian klinis. Semua ini mengarah pada kesimpulan bahwa reaksi hiperergik bukanlah satu-satunya cara untuk menerapkan peradangan sistemik.

Saat ini, cukup banyak kelompok mediator yang diketahui yang menjalankan fungsi merangsang proses inflamasi dan perlindungan anti-inflamasi. Tabel 23-2 menyajikan beberapa di antaranya.

Hipotesis R. Bon dkk. (1997) tentang pola perkembangan proses septik, yang saat ini diterima sebagai hipotesis terdepan, didasarkan pada hasil penelitian yang mengonfirmasi bahwa aktivasi kemoatraktan dan sitokin proinflamasi sebagai pemicu inflamasi menstimulasi pelepasan zat penangkal - sitokin antiinflamasi, yang fungsi utamanya adalah mengurangi keparahan respons inflamasi.

Proses ini, yang terjadi segera setelah aktivasi pemicu peradangan, disebut "reaksi kompensasi anti-inflamasi", dalam transkripsi asli - "sindrom respons anti-inflamasi kompensasi (CARS)". Dalam hal tingkat keparahan, reaksi kompensasi anti-inflamasi tidak hanya dapat mencapai tingkat reaksi pro-inflamasi, tetapi juga melampauinya. Sayangnya, hampir tidak mungkin untuk mendeteksi tanda-tanda klinis yang jelas dari tingkat aktivitas tertentu dari sistem ini. Hal ini terutama sulit dilakukan pada tahap awal proses karena konsekuensi neurohumoral yang berkelanjutan dari "ledakan mediator pro-inflamasi" dengan tanda-tanda khas reaksi inflamasi sistemik tubuh. Kondisi ini diusulkan untuk disebut sindrom reaksi antagonis campuran, dalam transkripsi asli - "sindrom respons antagonis campuran (MARS)".

Tidak adanya tanda-tanda klinis yang jelas merupakan argumen para skeptis ketika mereka mengajukan pertanyaan tentang perlunya mengisolasi reaksi semacam itu sama sekali. Namun, penelitian yang dilakukan terhadap dinamika aktivitas beberapa sitokin proinflamasi dan antiinflamasi pada permukaan monosit yang beredar dalam darah perifer memungkinkan untuk menentukan peningkatan tajam dalam aktivitas IL-4 dengan penurunan aktivitas interferon-y dan IL-2. Telah ditunjukkan bahwa kriteria penting dari reaksi kompensasi antiinflamasi, yang dapat diakses untuk penentuan laboratorium, dapat berupa: penurunan tingkat ekspresi HLA-DR pada permukaan monosit hingga 30% dan di bawahnya, serta penurunan kemampuan makrofag untuk mensintesis sitokin proinflamasi TNF-a dan IL-6.

Berdasarkan hal ini, berikut ini diusulkan sebagai kriteria diagnostik:

• untuk sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi - penurunan tingkat ekspresi HLA-DR pada permukaan monosit hingga 30% dan di bawahnya, serta penurunan kemampuan untuk mensintesis sitokin pro-inflamasi TNF-a dan IL-6;
• untuk sindrom reaksi antagonis campuran - tanda klinis reaksi inflamasi sistemik pada pasien dengan kriteria imunologi untuk sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi.

Diketahui bahwa ketika menentukan sitokin yang beredar bebas, kemungkinan kesalahannya sangat signifikan (tanpa memperhitungkan sitokin pada permukaan sel) sehingga kriteria ini tidak dapat digunakan sebagai kriteria diagnostik untuk sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi.

Saat menilai perjalanan klinis proses septik, empat kelompok pasien dapat dibedakan:

1. Pasien dengan cedera berat, luka bakar, penyakit bernanah, yang tidak memiliki tanda-tanda klinis sindrom respons inflamasi sistemik dan tingkat keparahan patologi yang mendasarinya menentukan perjalanan penyakit dan prognosis.
2. Pasien dengan sepsis atau penyakit berat (trauma), yang mengalami sindrom respons inflamasi sistemik sedang, mengalami disfungsi satu atau dua organ, yang pulih cukup cepat dengan terapi yang memadai.
3. Pasien yang dengan cepat mengembangkan bentuk parah dari sindrom respons inflamasi sistemik, yaitu sepsis berat atau syok septik. Angka kematian pada kelompok pasien ini paling tinggi.
4. Pasien yang respons peradangannya terhadap kerusakan primer tidak begitu terasa, tetapi kegagalan organ berlanjut dalam beberapa hari setelah tanda-tanda proses infeksi muncul (dinamika proses peradangan seperti itu, yang berbentuk dua puncak (two-hit), disebut "kurva dua punuk"). Angka kematian pada kelompok pasien ini juga cukup tinggi.

Setiap dokter yang berpengalaman menangani pasien dengan infeksi bedah berat dapat menganggap gagasan tentang jenis sepsis ini sebagai sesuatu yang wajar. Semua varian proses infeksi ini cukup umum dalam praktik klinis. Namun, apakah mungkin untuk menjelaskan perbedaan yang signifikan dalam perjalanan klinis sepsis melalui aktivitas mediator proinflamasi? Jawaban atas pertanyaan ini diberikan oleh hipotesis patogenesis proses septik yang diajukan oleh R. Bon et al. Menurut hipotesis tersebut, lima fase sepsis dibedakan:

1. Reaksi lokal terhadap kerusakan atau infeksi. Kerusakan mekanis primer menyebabkan aktivasi mediator proinflamasi, yang berbeda dalam berbagai efek interaksi yang saling tumpang tindih. Makna biologis utama dari respons semacam itu adalah untuk menentukan secara objektif volume lesi, keterbatasan lokalnya, dan menciptakan kondisi untuk hasil yang menguntungkan selanjutnya.

Signifikansi biologis dari respons antiinflamasi yang berkembang segera setelah timbulnya aktivasi kompensasi adalah untuk menyediakan mekanisme guna membatasi inflamasi sehingga reaksi inflamasi bersifat konstruktif dan bukan destruktif. Mediator antiinflamasi meliputi IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, reseptor TNF-a terlarut, antagonis reseptor IL-1, dan zat lainnya. Mediator tersebut mengurangi ekspresi kompleks histokompatibilitas mayor monositik kelas II, menghentikan aktivitas penyaji antigen, dan mengurangi kemampuan sel untuk memproduksi sitokin proinflamasi.

2. Reaksi sistemik primer. Pada kasus kerusakan primer yang parah, mediator proinflamasi dan kemudian antiinflamasi memasuki sirkulasi sistemik. Makna biologis dari mediator proinflamasi yang memasuki aliran darah sistemik adalah untuk memobilisasi sistem pertahanan tubuh bukan di tingkat lokal, tetapi di tingkat sistemik. Perlu dicatat bahwa proses ini merupakan bagian dari respons inflamasi normal tubuh. Mediator proinflamasi memastikan partisipasi leukosit polimorfonuklear, limfosit T dan B, trombosit, dan faktor koagulasi dalam kaskade inflamasi untuk melokalisasi area yang rusak. Respons antiinflamasi kompensasi mengurangi keparahan reaksi inflamasi dengan cukup cepat. Gangguan organ yang terjadi selama periode ini karena masuknya mediator proinflamasi ke dalam aliran darah sistemik biasanya bersifat sementara dan cepat membaik.
3. Peradangan sistemik yang masif. Penurunan efisiensi regulasi respons proinflamasi menyebabkan reaksi sistemik yang nyata, yang secara klinis dimanifestasikan oleh tanda-tanda sindrom respons inflamasi sistemik. Perubahan patofisiologis berikut mungkin menjadi dasar manifestasi ini:
   • disfungsi endotel progresif yang menyebabkan peningkatan permeabilitas mikrovaskular;
   • stasis dan agregasi trombosit, yang menyebabkan penyumbatan pada tempat tidur mikrosirkulasi, redistribusi aliran darah dan, setelah iskemia, gangguan pasca-perfusi;
   • aktivasi sistem koagulasi;
   • vasodilatasi hebat, transudasi cairan ke dalam ruang antarsel, disertai dengan redistribusi aliran darah dan perkembangan syok. Konsekuensi awal dari hal ini adalah disfungsi organ, yang berkembang menjadi kegagalan organ.
4. Imunosupresi yang berlebihan. Aktivasi sistem antiinflamasi yang berlebihan bukanlah hal yang jarang terjadi. Dalam publikasi dalam negeri, kondisi ini dikenal sebagai hipoergi atau anergi. Dalam literatur asing, kondisi ini disebut imunoparalisis atau "jendela menuju defisiensi imun." R. Bon dan rekan penulis menyarankan untuk menyebut kondisi ini sebagai sindrom reaksi kompensasi antiinflamasi, yang memberikan makna yang lebih luas daripada imunoparalisis. Dominasi sitokin antiinflamasi tidak memungkinkan perkembangan peradangan patologis yang berlebihan, serta proses peradangan normal, yang diperlukan untuk menyelesaikan proses luka. Reaksi tubuh inilah yang menjadi penyebab luka yang tidak sembuh dalam jangka panjang dengan sejumlah besar granulasi patologis. Dalam kasus ini, tampaknya proses regenerasi reparatif telah terhenti.

Studi yang dilakukan terhadap ekspresi HLA-DR pada permukaan monosit pada pasien yang menderita luka bakar berat menunjukkan bahwa pada kelompok pasien yang tingkat ekspresi HLA-DR-nya di bawah 30%, dan interferon-y digunakan untuk pengobatan, diperoleh hasil yang menggembirakan: kondisi pasien membaik secara signifikan, dan uji imunologi menunjukkan pemulihan tingkat ekspresi HLA-DR dan kemampuan monosit untuk mengekspresikan TNF-a dan IL-6. Data yang diperoleh menunjukkan pemulihan keseimbangan imunologi antara sindrom respons inflamasi sistemik dan sindrom respons kompensasi antiinflamasi.

5. Disonansi imunologi. Tahap akhir dari kegagalan beberapa organ disebut "fase disonansi imunologi". Selama periode ini, peradangan progresif dan kondisi yang berlawanan - sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi yang mendalam - dapat terjadi.

Tidak adanya keseimbangan yang stabil merupakan ciri paling khas dari fase ini. Seseorang dapat mengamati perubahan yang cukup cepat dari sindrom utama (inflamasi dan kompensasi) secara harfiah dalam waktu 24 jam, yang menunjukkan kelelahan mekanisme yang bertanggung jawab atas paritas sistem ini. Hal ini tidak diragukan lagi menyebabkan ketidakseimbangan tidak hanya mekanisme proinflamasi dan antiinflamasi, tetapi juga fungsi terkait dari organ dan sistem tubuh.

Menurut penulis hipotesis di atas, keseimbangan antara sistem pro-inflamasi dan anti-inflamasi dapat terganggu dalam satu dari tiga kasus:

• bilamana suatu infeksi, trauma berat, pendarahan, dsb. sedemikian kuatnya sehingga cukup untuk menyebabkan generalisasi proses secara masif, sindrom respons inflamasi sistemik, kegagalan banyak organ;
• ketika, karena penyakit atau cedera serius sebelumnya, pasien sudah “siap” untuk perkembangan sindrom respons inflamasi sistemik dan kegagalan banyak organ;
• ketika kondisi pasien yang sudah ada sebelumnya (latar belakang) berhubungan erat dengan tingkat patologis sitokin.

Pada saat yang sama, “kesiapan” untuk pengembangan sindrom respons inflamasi sistemik atau kegagalan banyak organ berarti bahwa pasien, pada saat cedera, pendarahan, pankreatitis akut, dll., sudah memiliki komponen patologis yang signifikan dalam “anamnesisnya” dan oleh karena itu tidak dapat dianggap sebagai pasien yang awalnya sehat.

Dalam meringkas pembahasan konsep-konsep modern tentang patogenesis sepsis, perlu untuk kembali ke konsep-konsep dasar masalah tersebut untuk menghindari penafsiran yang sering ambigu dan untuk lebih jelas mendefinisikan peran dan tempat masing-masing konsep dalam konsep teoritis bentuk-bentuk infeksi umum dan dalam praktik klinis pengobatannya.

Pertama-tama, kita berbicara tentang respons inflamasi sistemik. Dalam berbagai publikasi, respons ini disebut sebagai respons inflamasi sistemik atau sindrom respons inflamasi sistemik. Bergantung pada tujuan penggunaan dan konteks pembahasan, sebutan ini memiliki makna yang berbeda. Sindrom respons inflamasi sistemik, atau SIRS, adalah kategori penyaringan yang memungkinkan kita memilih dari populasi sekelompok individu yang memiliki tiga atau empat tanda yang diketahui yang berstatus kriteria penentu (masing-masing SIRSIII atau SIRSIV). Merupakan suatu kesalahan untuk mencoba melengkapi kriteria penyaringan dengan berbagai indikator laboratorium, fungsional, atau lainnya. Juga tidak tepat untuk membandingkan dua konsep yang diusulkan oleh R. Bon dkk. - sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS) dan sindrom respons antiinflamasi kompensasi (CARS). Yang terakhir memiliki konten semantik yang lebih luas dan kompleks. Sebagai "penyeimbang" alami, reaksi ini mengendalikan ekspresi respons inflamasi sistemik yang berlebihan, karena pada hakikatnya yang mendalam sama multifaktorialnya dengan yang terakhir. Sindrom ini tidak dapat dinyatakan secara singkat dan jelas sebagai suatu sindrom, dan karenanya tidak boleh digunakan sebagai alternatif sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS). Sindrom respons antiinflamasi kompensasi (CARS) memanifestasikan dirinya secara tidak langsung, melalui hubungan dengan mekanisme multifaktorial respons inflamasi sistemik, dan melalui salah satu fase (bentuk) respons inflamasi umum tubuh terhadap infeksi.

Menurut konsep penulis, patogenesis manifestasi klinis bergantung pada rasio kaskade mediator proinflamasi (untuk reaksi inflamasi sistemik) dan antiinflamasi (untuk reaksi kompensasi antiinflamasi). Bentuk manifestasi klinis interaksi multifaktorial ini adalah tingkat ekspresi kegagalan beberapa organ, yang ditentukan berdasarkan salah satu skala yang disepakati secara internasional (APACHE, SOFA, dll.). Sesuai dengan ini, tiga gradasi keparahan sepsis dibedakan: sepsis, sepsis berat, syok septik.

Dengan demikian, masing-masing sebutan yang diusulkan untuk mensistematisasikan gagasan modern tentang sepsis memiliki tujuan khusus dalam konsep umum.