Sindrom ovarium polikistik.

Sindrom ovarium polikistik adalah patologi heterogen multifaktorial yang ditandai dengan gangguan siklus menstruasi, anovulasi kronis, hiperandrogenisme, perubahan kistik pada ovarium, dan infertilitas. Sindrom ovarium polikistik ditandai dengan obesitas sedang, menstruasi tidak teratur atau amenore, dan gejala kelebihan androgen (hirsutisme, jerawat). Ovarium biasanya mengandung banyak kista. Diagnosis didasarkan pada tes kehamilan, kadar hormon, dan pemeriksaan untuk menyingkirkan tumor virilisasi. Pengobatan bersifat simtomatik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Insiden sindrom ovarium polikistik pada wanita usia reproduksi adalah 8–15%, di antara penyebab infertilitas 20–22%, di antara wanita dengan infertilitas endokrin – 50–60%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Penyebab sindrom ovarium polikistik

Sindrom ovarium polikistik merupakan patologi endokrin umum pada sistem reproduksi, terjadi pada 5-10% pasien; ditandai dengan anovulasi dan kelebihan androgen dengan etiologi yang tidak diketahui. Ovarium mungkin berukuran normal atau membesar, dengan kapsul yang halus dan menebal. Biasanya, ovarium mengandung banyak kista folikel kecil berukuran 26 mm; terkadang kista besar yang mengandung sel atretik ditemukan. Kadar estrogen meningkat, yang menyebabkan peningkatan risiko hiperplasia endometrium dan, akhirnya, kanker endometrium. Kadar androgen sering meningkat, yang meningkatkan risiko sindrom metabolik dan hirsutisme.

[ 13 ]

Patogenesis

Wanita dengan sindrom ovarium polikistik (PCOS) memiliki kelainan pada metabolisme androgen dan estrogen, serta gangguan sintesis androgen. Penyakit ini disertai dengan konsentrasi serum hormon androgen yang tinggi seperti testosteron, androstenedion, dehidroepiandrosteron sulfat, dan (DHEA-S). Namun, kadar androgen normal terkadang dapat ditentukan.

PCOS juga dikaitkan dengan resistensi insulin, hiperinsulinemia, dan obesitas. Hiperinsulinemia juga dapat menyebabkan penekanan sintesis SHBG, yang pada gilirannya dapat meningkatkan sifat androgenik.

Selain itu, resistensi insulin pada PCOS dikaitkan dengan adiponektin, hormon yang disekresikan oleh adiposit yang mengatur metabolisme lipid dan kadar glukosa darah.

Peningkatan kadar androgen disertai dengan peningkatan efek stimulasi hormon luteinisasi (LH) yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior, yang menyebabkan pertumbuhan sel-sel teka ovarium. Sel-sel ini, pada gilirannya, meningkatkan sintesis androgen (testosteron, androstenedion). Karena penurunan kadar hormon perangsang folikel (FSH) dalam kaitannya dengan LH, sel-sel granular ovarium tidak dapat mengaromatisasi androgen menjadi estrogen, yang menyebabkan penurunan kadar estrogen dan anovulasi berikutnya.

Beberapa bukti menunjukkan bahwa pasien memiliki gangguan fungsi sitokrom P450c17, 17-hidroksilase, yang menghambat biosintesis androgen.

Sindrom ovarium polikistik merupakan sindrom heterogen secara genetik. Studi terhadap anggota keluarga dengan PCOS membuktikan pewarisan dominan autosomal. Baru-baru ini, hubungan genetik antara PCOS dan obesitas telah dikonfirmasi. Varian gen FTO (rs9939609, yang merupakan predisposisi obesitas umum) secara signifikan terkait dengan kerentanan terhadap perkembangan PCOS. Polimorfisme lokus 2p16 (2p16.3, 2p21, dan 9q33.3) yang terkait dengan sindrom ovarium polikistik telah diidentifikasi, serta gen yang mengkode reseptor hormon luteinisasi (LH) dan human chorionic gonadotropin (hCG).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Gejala sindrom ovarium polikistik

Gejala sindrom ovarium polikistik dimulai saat pubertas dan berkurang seiring waktu. Menstruasi teratur selama beberapa waktu setelah menarche menyingkirkan diagnosis sindrom ovarium polikistik. Pemeriksaan biasanya menunjukkan lendir serviks yang banyak (mencerminkan kadar estrogen yang tinggi). Diagnosis sindrom ovarium polikistik dapat dicurigai jika seorang wanita memiliki setidaknya dua gejala khas (obesitas sedang, hirsutisme, menstruasi tidak teratur, atau amenore).

Kombinasi gejala klinis yang paling umum adalah:

• gangguan siklus menstruasi (oligomenore, perdarahan uterus disfungsional, amenore sekunder);
• anovulasi;
• infertilitas;
• hirsutisme;
• gangguan metabolisme lemak (obesitas dan sindrom metabolik);
• diabetes;
• sindrom apnea tidur obstruktif.

Formulir

Secara konvensional, bentuk-bentuk sindrom ovarium polikistik berikut dapat dibedakan:

• asal usul pusat;
• asal usul adrenal;
• genesis ovarium.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostik sindrom ovarium polikistik

Diagnosis didasarkan pada pemeriksaan estradiol, FSH, TSH, dan prolaktin dalam serum darah. Diagnosis dipastikan dengan ultrasonografi, yang menunjukkan lebih dari 10 folikel di ovarium; folikel biasanya ditemukan di pinggiran dan menyerupai untaian mutiara. Jika folikel di ovarium dan hirsutisme ditemukan, maka kadar testosteron dan DHEAS harus ditentukan. Kadar patologis dinilai seperti pada amenore.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Sejarah dan pemeriksaan fisik

Dengan mengumpulkan anamnesis secara cermat, faktor keturunan untuk perkembangan sindrom ovarium polikistik diidentifikasi. Selama pemeriksaan, indeks massa tubuh dan rasio pinggang-pinggul (biasanya ≤ 0,8) dihitung untuk mendiagnosis kelebihan berat badan dan obesitas.

Sindrom ovarium polikistik ditandai dengan polimorfisme tanda klinis dan laboratorium.

[ 29 ], [ 30 ]

Metode diagnostik khusus untuk sindrom ovarium polikistik

Pemeriksaan hormonal wajib dilakukan pada hari ke-3 hingga ke-5 reaksi mirip menstruasi: kadar LH, FSH, prolaktin, testosteron, androgen adrenal - DHEAS, 17-hidroksiprogesteron dalam darah ditentukan. Sindrom ovarium polikistik ditandai dengan indeks LH/FSH yang tinggi -> 2,5–3 (akibat peningkatan kadar LH) dan hiperandrogenisme.

Untuk memperjelas sumber hiperandrogenisme, tes ACTH dilakukan untuk diagnostik diferensial dengan hiperandrogenisme yang disebabkan oleh mutasi gen yang mengkode enzim 21-hidroksilase di kelenjar adrenal (diagnosis bentuk laten dan laten sindrom adrenogenital). Teknik: pada pukul 9 pagi, darah diambil dari vena kubital, kemudian 1 mg obat sinakten-depot disuntikkan secara intramuskular, dan setelah 9 jam, darah diambil lagi. Konsentrasi kortisol dan 17-hidroksiprogesteron ditentukan di kedua bagian darah, kemudian koefisien dihitung menggunakan rumus khusus, yang nilainya tidak boleh melebihi 0,069. Dalam kasus ini, tesnya negatif dan wanita (atau pria) bukan pembawa mutasi gen 21-hidroksilase.

Tes diphenin dilakukan untuk mendeteksi bentuk sentral sindrom ovarium polikistik dan kemungkinan pengobatan dengan obat neurotransmitter. Teknik tes: konsentrasi awal LH dan testosteron ditentukan dalam darah, kemudian diphenin diminum 1 tablet 3 kali sehari selama 3 hari, setelah itu konsentrasi hormon yang sama ditentukan lagi dalam darah. Tes dianggap positif jika kadar LH dan testosteron menurun.

• Ultrasonografi genital menunjukkan ovarium yang membesar (10 cm3 ^atau lebih), banyak folikel dengan diameter hingga 9 mm, penebalan stroma ovarium, dan penebalan kapsul.

• Selain itu, jika diduga terjadi resistensi insulin, tes toleransi glukosa dilakukan untuk menentukan kadar insulin dan glukosa sebelum dan sesudah olahraga.
• Jika diduga terjadi sindrom ovarium polikistik akibat genesis adrenal, konseling genetik dan genotipe HLA direkomendasikan.
• Histerosalpingografi.
• Laparoskopi.
• Evaluasi kesuburan sperma pasangan.

Pada bulan November 2015, American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), American College of Endocrinology (ACE), dan Androgen Excess and PCOS Society (AES) merilis pedoman baru untuk diagnosis PCOS. Pedoman ini adalah:

1. Kriteria diagnostik untuk PCOS harus mencakup salah satu dari tiga kriteria berikut: anovulasi kronis, hiperandrogenisme klinis, dan penyakit ovarium polikistik.
2. Selain temuan klinis, kadar serum 17-hidroksiprogesteron dan hormon anti-Müllerian harus diukur untuk mendiagnosis PCOS.
3. Kadar testosteron bebas lebih sensitif dalam mendeteksi kelebihan androgen daripada kadar testosteron total.

Perbedaan diagnosa

Diagnostik diferensial dilakukan dengan penyakit lain di mana gangguan siklus menstruasi, hiperandrogenisme dan infertilitas juga diamati: sindrom adrenogenital, tumor adrenal dan ovarium, sindrom Itsenko-Cushing.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pengobatan sindrom ovarium polikistik

Wanita dengan siklus menstruasi anovulasi (riwayat menstruasi tidak ada atau tidak teratur dan tidak ada bukti produksi progesteron), tidak hirsutisme, dan tidak ingin hamil diberikan progestin intermiten (misalnya, medroksiprogesteron 5 hingga 10 mg secara oral sekali sehari selama 10 hingga 14 hari setiap bulan selama 12 bulan) atau kontrasepsi oral untuk mengurangi risiko hiperplasia dan kanker endometrium dan untuk menurunkan kadar androgen yang beredar.

Wanita dengan sindrom ovarium polikistik dengan siklus anovulasi, dengan hirsutisme dan tidak merencanakan kehamilan, pengobatan ditujukan untuk mengurangi hirsutisme dan mengatur kadar testosteron serum dan DHEAS. Wanita yang ingin hamil menjalani pengobatan infertilitas.

Penanganan infertilitas pada sindrom ovarium polikistik dilakukan dalam 2 tahap:

• Tahap 1 - persiapan;
• Tahap 2 – stimulasi ovulasi.

Terapi pada tahap persiapan tergantung pada bentuk klinis dan patogenetik sindrom ovarium polikistik.

• Dalam kasus sindrom ovarium polikistik dan obesitas, dianjurkan untuk meresepkan obat yang membantu mengurangi resistensi insulin: obat pilihan adalah metformin, diminum secara oral sebanyak 500 mg 3 kali sehari selama 3–6 bulan.
• Pada sindrom ovarium polikistik bentuk ovarium dan kadar LH tinggi, digunakan obat-obatan yang membantu mengurangi sensitivitas sistem hipotalamus-hipofisis terhadap penekanan fungsi ovarium secara menyeluruh (kadar estradiol serum < 70 pmol/l):
  • semprotan buserelin, 150 mcg di setiap lubang hidung 3 kali sehari mulai hari ke-21 atau ke-2 siklus menstruasi, selama 1–3 bulan, atau
  • buserelin depot intramuskular 3,75 mg sekali setiap 28 hari sejak hari ke-21 atau ke-2 siklus menstruasi, durasi 1–3 bulan, atau
  • leuprorelin subkutan 3,75 mg sekali setiap 28 hari sejak hari ke-21 atau ke-2 siklus menstruasi, durasi 1–3 bulan, atau
  • triptorelin subkutan 3,75 mg sekali setiap 28 hari atau 0,1 mg sekali sehari mulai hari ke-21 atau ke-2 siklus menstruasi, perjalanan 1–3 bulan.

Pada prinsipnya tidak menjadi masalah sejak hari ke-21 atau ke-2 siklus menstruasi agonis GnRH diresepkan, namun, resep sejak hari ke-21 lebih baik, karena dalam kasus ini kista ovarium tidak terbentuk. Bila diresepkan sejak hari ke-2 siklus, fase aktivasi yang mendahului fase supresi dalam mekanisme kerja agonis GnRH bertepatan dengan fase folikular siklus dan dapat menyebabkan pembentukan kista ovarium.

Obat alternatif:

• etinil estradiol/dienogest secara oral 30 mcg/2 mg sekali sehari mulai hari ke-5 sampai hari ke-25 siklus menstruasi, durasi 3-6 bulan atau
• etinil estradiol/siproteron asetat secara oral 35 mcg/2 mg sekali sehari dari hari ke-5 hingga ke-25 siklus menstruasi, durasinya 3–6 bulan.
• Pada sindrom ovarium polikistik bentuk adrenal, pemberian obat glukokortikoid diindikasikan:
  • deksametason secara oral 0,25–1 mg sekali sehari, kursus 3–6 bulan, atau
  • metilprednisolon secara oral 2–8 mg sekali sehari, selama 3–6 bulan, atau
  • prednisolon oral 2,5–10 mg sekali sehari, kursus 3–6 bulan.
• Untuk bentuk sentral sindrom ovarium polikistik, antikonvulsan digunakan:
  • diphenin 1 tablet secara oral 1-2 kali sehari;
  • karbamazepin oral 100 mg 2 kali sehari, perjalanan penyakit 3-6 bulan.

Pada tahap ke-2, stimulasi ovulasi dilakukan.

Pemilihan obat dan skema pemberiannya ditentukan dengan mempertimbangkan data klinis dan laboratorium. Selama induksi ovulasi, dilakukan pemantauan USG dan hormon yang cermat terhadap siklus yang distimulasi.

Tidak dapat diterima untuk menginduksi ovulasi dengan obat apa pun tanpa pemantauan USG. Tidak tepat untuk memulai induksi ovulasi jika terdapat formasi kistik di ovarium dengan diameter > 15 mm dan ketebalan endometrium > 5 mm.

Induksi ovulasi dengan klomifen diindikasikan pada wanita muda dengan riwayat penyakit singkat dan kadar estrogen yang cukup (estradiol serum < 150 pmol/l) dan kadar LH rendah (> 15 IU/l).

Clomiphene diresepkan secara oral 100 mg sekali sehari mulai hari ke-5 sampai hari ke-9 siklus menstruasi pada waktu yang sama setiap hari.

Ultrasonografi kontrol dilakukan pada hari ke-10 siklus, diameter folikel dominan dan ketebalan endometrium dinilai. Pemeriksaan dilakukan dua hari sekali, pada periode periovulasi - setiap hari. Yang penting bukanlah hari siklus, tetapi ukuran folikel utama: jika diameternya lebih dari 16 mm, maka perlu dilakukan ultrasonografi setiap hari hingga mencapai ukuran 20 mm.

Regimen pengobatan alternatif (dengan efek antiestrogenik yang nyata):

Skema 1:

• clomiphene oral 100 mg 1 kali sehari dari hari ke 5 sampai hari ke 9 siklus menstruasi pada waktu yang sama setiap hari +
• etinil estradiol (EE) secara oral 50 mcg 2 kali sehari dari hari ke 10 sampai hari ke 15 siklus menstruasi atau
• estradiol secara oral 2 mg 2 kali sehari dari hari ke-10 sampai ke-15 siklus menstruasi.

Skema 2:

• clomiphene oral 100 mg 1 kali sehari dari hari ke 3 sampai hari ke 7 siklus menstruasi pada waktu yang sama setiap hari +
• menotropin intramuskular 75–150 IU sekali sehari pada waktu yang sama dari hari ke 7–8 siklus menstruasi atau
• follitropin alfa secara intramuskular 75–150 IU sekali sehari pada waktu yang sama dimulai pada hari ke-7–8 siklus menstruasi.

Induksi ovulasi dengan klomifen sitrat tidak diindikasikan dalam situasi berikut:

• pada hipoestrogenisme (kadar estradiol serum < 150 pmol/l);
• setelah persiapan awal dengan agonis GnRH (sebagai akibat dari menurunnya sensitivitas sistem hipotalamus-hipofisis-ovarium, hipoestrogenisme berkembang);
• pada wanita usia reproduksi lanjut, dengan riwayat penyakit yang panjang dan kadar LH serum yang tinggi (> 15 IU/L). Tidak tepat untuk meningkatkan dosis klomifen hingga 150 mg/hari selama program stimulasi berulang, karena efek antiestrogenik perifer negatif meningkat.

Tidak dianjurkan untuk melakukan lebih dari 3 kursus stimulasi clomiphene berturut-turut; jika pengobatan tidak efektif, gonadotropin harus digunakan.

Stimulasi ovulasi dengan gonadotropin diindikasikan jika tidak terjadi folikulogenesis yang adekuat setelah stimulasi dengan klomifen, jika terdapat efek antiestrogenik perifer yang nyata, dan saturasi estrogenik yang tidak mencukupi. Stimulasi ini dapat dilakukan pada pasien muda dan pada usia reproduksi lanjut.

Obat pilihan:

• menotropin intramuskular 150–225 IU sekali sehari mulai hari ke 3 hingga ke 5 siklus menstruasi pada waktu yang sama, kursus 7–15 hari atau
• urofollitropin intramuskular 150–225 IU sekali sehari mulai hari ke-3 hingga ke-5 siklus menstruasi pada waktu yang sama, durasinya 7–15 hari.

Obat alternatif (untuk risiko tinggi timbulnya sindrom hiperstimulasi ovarium):

• follitropin alfa intramuskular 100–150 IU sekali sehari mulai hari ke-3 hingga ke-5 siklus menstruasi pada waktu yang sama, selama 7–15 hari. Induksi ovulasi dengan gonadotropin menggunakan analog GnRH diindikasikan pada sindrom ovarium polikistik dengan kadar LH tinggi dalam serum darah (> 15 IU/L).

Obat pilihan:

• buserelin dalam bentuk semprotan 150 mcg di setiap lubang hidung 3 kali sehari sejak hari ke-21 siklus menstruasi atau
• buserelin depot intramuskular 3,75 mg sekali pada hari ke-21 siklus menstruasi;
• leuprorelin subkutan 3,75 mg sekali pada hari ke-21 siklus menstruasi;
• triptorelin subkutan 3,75 mg sekali pada hari ke-21 siklus menstruasi atau 0,1 mg sekali sehari sejak hari ke-21 siklus menstruasi +
• menotropin secara intramuskular 225–300 IU sekali sehari mulai hari ke-2 hingga ke-3 siklus menstruasi berikutnya pada waktu yang sama.

Obat alternatif (untuk risiko tinggi timbulnya sindrom hiperstimulasi ovarium):

• menotropin intramuskular 150–225 IU sekali sehari mulai hari ke-2 hingga ke-3 siklus menstruasi pada waktu yang sama atau
• follitropin alfa intramuskular 150–225 IU sekali sehari mulai hari ke-2 hingga ke-3 siklus menstruasi pada waktu yang sama +
• ganirelix subkutan 0,25 mg sekali sehari, dimulai pada hari ke-5–7 penggunaan gonadotropin (ketika folikel dominan mencapai ukuran 13–14 mm);
• cetrorelix subkutan 0,25 mg sekali sehari, dimulai pada hari ke-5–7 penggunaan gonadotropin (ketika folikel dominan mencapai ukuran 13–14 mm).

Induksi ovulasi pada pasien usia reproduksi akhir (dengan respons ovarium lemah terhadap obat gonadotropik).

Obat pilihan:

• menotropin intramuskular 225 IU sekali sehari dari hari ke 3 sampai hari ke 5 siklus menstruasi pada waktu yang sama +
• triptorelin subkutan 0,1 mg sekali sehari sejak hari ke-2 siklus menstruasi.

Obat alternatif:

• triptorelin subkutan 0,1 mg sekali sehari mulai hari ke-2 siklus menstruasi +
• follitropin alfa secara intramuskular 200–225 IU sekali sehari dari hari ke-3 hingga ke-5 siklus menstruasi pada waktu yang sama.

Dalam semua skema yang menggunakan gonadotropin, kecukupan dosis yang terakhir dinilai berdasarkan dinamika pertumbuhan folikel (biasanya 2 mm/hari). Dengan pertumbuhan folikel yang lambat, dosisnya ditingkatkan sebesar 75 IU, dengan pertumbuhan yang terlalu cepat, dosisnya dikurangi sebesar 75 IU.

Dalam semua skema, jika ada folikel matang berukuran 18–20 mm dan ketebalan endometrium setidaknya 8 mm, terapi dihentikan dan human chorionic gonadotropin diberikan secara intramuskular dengan dosis tunggal 10.000 IU.

Setelah ovulasi dikonfirmasi, fase luteal siklus didukung.

Obat pilihan:

• didrogesteron secara oral 10 mg 1-3 kali sehari, kursus 10-12 hari atau
• progesteron oral 100 mg 2-3 kali sehari, atau vaginal 100 mg 2-3 kali sehari, atau intramuskular 250 mg 1 kali sehari, selama 10-12 hari. Obat alternatif (jika tidak ada gejala hiperstimulasi ovarium):
• human chorionic gonadotropin intramuskular 1500–2500 IU sekali sehari pada hari ke 3,5 dan 7 fase luteal.

Obat lain yang digunakan dalam pengobatan PCOS:

• Antiandrogen (misalnya, spironolakton, leuprolida, finasterida).
• Obat hipoglikemik (misalnya metformin, insulin).
• Modulator reseptor estrogen selektif (misalnya, klomifen sitrat).
• Obat jerawat (misalnya, benzoil peroksida, krim tretinoin (0,02-0,1%)/gel (0,01-0,1%)/larutan (0,05%), krim adapalen (0,1%)/gel (0,1%, 0,3%)/larutan (0,1%), eritromisin 2%, klindamisin 1%, natrium sulfetamida 10%).

Efek samping pengobatan

Saat menggunakan klomifen, sebagian besar pasien mengalami efek antiestrogenik perifer, yang terdiri dari pertumbuhan endometrium yang tertinggal di belakang pertumbuhan folikel dan penurunan jumlah lendir serviks. Saat menggunakan gonadotropin, terutama gonadotropin menopause manusia (menotropin), sindrom hiperstimulasi ovarium (OHSS) dapat berkembang; saat menggunakan FSH rekombinan (follitropin alfa), risiko sindrom hiperstimulasi ovarium lebih rendah. Saat menggunakan rejimen yang mencakup agonis GnRH (triptorelin, buserelin, leuprorelin), risiko sindrom hiperstimulasi ovarium meningkat, dan penggunaan agonis GnRH dapat menyebabkan gejala defisiensi estrogen - hot flashes, kulit kering dan selaput lendir.

Ramalan cuaca

Efektivitas perawatan infertilitas pada sindrom ovarium polikistik bergantung pada karakteristik klinis dan hormonal perjalanan penyakit, usia wanita, kecukupan terapi persiapan, dan pemilihan regimen induksi ovulasi yang tepat.

Pada 30% wanita muda dengan riwayat penyakit singkat, kehamilan dapat dicapai setelah perawatan persiapan tanpa induksi ovulasi.

Efektivitas stimulasi ovulasi dengan klomifen tidak melebihi 30% per wanita; 40% pasien dengan sindrom ovarium polikistik resisten terhadap klomifen.

Penggunaan menotropin dan urofollitropin memungkinkan tercapainya kehamilan pada 45–50% wanita, tetapi obat ini meningkatkan risiko berkembangnya sindrom hiperstimulasi ovarium.

Skema yang paling efektif adalah yang menggunakan agonis GnRH, yang memungkinkan menghindari puncak LH "parasit": hingga 60% kehamilan per wanita. Namun, saat menggunakan obat ini, risiko komplikasi tertinggi dicatat - bentuk sindrom hiperstimulasi ovarium yang parah, kehamilan ganda. Penggunaan antagonis GnRH tidak kalah efektifnya, tetapi tidak terkait dengan risiko tinggi sindrom hiperstimulasi ovarium.

[ 34 ]