Sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer

Sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer adalah penyakit yang ditandai dengan hiperkortisolemia, ritme sirkadian normal sekresi kortisol, peningkatan kadar ACTH dalam darah, dan peningkatan ekskresi kortisol bebas dalam urin tanpa adanya manifestasi klinis sindrom Cushing.

Penyebab sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer

Sindrom ini, yang disebut “Hiperkortisolisme spontan tanpa sindrom Cushing”, pertama kali dijelaskan oleh Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. pada tahun 1976 pada seorang ayah dan anak.

Peningkatan kadar kortisol serum ditemukan pada pasien berusia 52 tahun yang diperiksa untuk hipertensi arteri dikombinasikan dengan alkalosis hipokalemia dengan genesis yang tidak diketahui. Selain peningkatan kadar kortisol darah, peningkatan ekskresi 17 KS dalam urin dicatat. Tanda-tanda klinis sindrom Cushing tidak ada. Aktivitas renin plasma normal, dan ekskresi aldosteron dalam urin menurun. Seorang putra berusia 20 tahun juga mengalami peningkatan kortisol serum dan peningkatan laju sekresinya. Ekskresi 17 KS dalam urin meningkat. Tekanan darah dan elektrolit dalam batas normal. Tanda-tanda klinis sindrom Cushing tidak ada. Menurut data USG, ukuran kelenjar adrenal tidak menyimpang dari norma. Genesis sindrom pada pasien yang diperiksa masih belum jelas.

Pada tahun 1980, Kontula K. dkk., yang mempelajari reseptor perifer pada pasien dengan penyakit adrenal, melaporkan seorang pasien dengan kadar kortisol serum yang tinggi (tanpa adanya sindrom Cushing klinis), di mana jumlah reseptor glukokortikoid pada limfosit berkurang secara signifikan dengan afinitas normalnya.

Pada tahun 1982–1983, Chrousos dkk. menerbitkan hasil pemeriksaan ulang terperinci dari dua pasien dengan hiperkortisolisme yang dijelaskan untuk pertama kalinya. Enam tahun setelah pasien ditemukan mengalami hiperkortisolemia, tanda-tanda klinis sindrom Cushing tidak ada. Kadar kortisol serum, dehidroepiandrosteron, androstenedion, dan ekskresi kortisol bebas harian meningkat pada kedua pasien dan lebih signifikan pada ayah.

17-hidroksiprogesteron dan 11-deoksikortisol hanya meningkat pada ayah. Kadar ACTH dua kali lipat dari normal pada kedua pasien. Uji supresi deksametason positif (yaitu, kadar kortisol basal menurun ke normal) setelah dosis tunggal 3 mg pada ayah dan 1,2 mg pada anak. Penulis menyarankan bahwa tingkat resistensi hipofisis terhadap deksametason berkorelasi dengan tingkat keparahan sindrom. Pengujian reseptor glukokortikoid pada leukosit mononuklear dan fibroblas menunjukkan kadar normal tetapi afinitas terhadap kortisol menurun pada kedua pasien, yang menyebabkan penulis menggunakan istilah "resistensi kortisol primer" untuk mengkarakterisasi sindrom ini.

Baru-baru ini, istilah “resistensi primer familial terhadap glukokortikoid” telah lebih sering digunakan dalam literatur, karena resistensi parsial reseptor glukokortikoid (GR) terhadap deksametason juga ditemukan selama proses penelitian.

Sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer merupakan penyakit langka. Hingga tahun 1999, sekitar 50 kasus telah dipublikasikan dalam literatur, yang mencakup pasien dengan manifestasi klinis polimorfik dan bentuk asimtomatik yang hanya bermanifestasi oleh gangguan hormonal. Sebagian besar kasus yang dipublikasikan merupakan bentuk familial dari penyakit ini, yang ditandai dengan pewarisan dominan autosom. Namun, kasus sporadis dari sindrom ini juga telah dideskripsikan. Sebuah studi tentang kemungkinan penyebab resistensi parsial reseptor glukokortikoid terhadap kortisol, yang dilakukan pada semua kasus yang dipublikasikan, baik pada probandus maupun kerabat, menghasilkan hasil yang ambigu.

Ternyata sindrom resistensi primer reseptor terhadap glukokortikoid dapat disebabkan oleh kerusakan kuantitatif dan/atau kualitatif pada reseptor glukokortikoid dalam bentuk penurunan jumlah, afinitas, termolabilitas dan/atau gangguan interaksi GR nuklir dengan DNA. Selain itu, penyebabnya mungkin mutasi pada gen reseptor glukokortikoid, mengurangi pengikatan GR ke DNA, serta penghapusan gen reseptor glukokortikoid. Mutasi titik dan mikrodelesi gen reseptor glukokortikoid, disertai dengan penurunan jumlah reseptor glukokortikoid dan afinitasnya terhadap deksametason, merupakan penyebab sindrom resistensi primer terhadap glukokortikoid. Mutasi pada gen reseptor glukokortikoid ditemukan di antara kerabat empat dari lima keluarga dengan sindrom resistensi glukokortikoid, serta adanya penurunan sensitivitas terhadap kortisol dari reseptor hipofisis dan hipotalamus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenesis

Patogenesis manifestasi klinis sindrom ini saat ini disajikan sebagai berikut. Resistensi parsial terhadap kortisol dari reseptor jaringan, termasuk reseptor hipofisis, menyebabkan pelanggaran umpan balik, yang menyebabkan sekresi kortisol meningkat sebagai kompensasi untuk mengatasi resistensi. Peningkatan produksi ACTH merangsang sekresi mineralokortikoid dan androgen, akibatnya peningkatan produksi DOXA dan kortikosteron menyebabkan hipertensi arteri dengan atau tanpa alkalosis. Ada kemungkinan bahwa peningkatan produksi steroid adrenal ini terjadi hingga volume plasma meningkat, yang menyebabkan penekanan sekresi aldosteron dan renin tanpa perkembangan hipertensi arteri dalam beberapa kasus.

Peningkatan sekresi 8-androstenedion, DHEA, dan DHEA sulfat menyebabkan tanda-tanda kelebihan androgen. Pada wanita, hal ini dimanifestasikan oleh kompleks gejala dengan perkembangan akne-hirsutisme, kebotakan, dis- dan opsomenorea, anovulasi, dan infertilitas. Pada pria, gangguan spermatogenesis dan infertilitas dapat terjadi sebagai akibat dari umpan balik yang terganggu antara androgen dan FSH. Sindrom resistensi kortisol primer telah dijelaskan pada anak laki-laki berusia 6 tahun, yang dimanifestasikan oleh pubertas dini isoseksual.

Sejumlah besar pasien hanya memiliki manifestasi hormonal tanpa adanya tanda-tanda klinis sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer. Pasien-pasien ini terdeteksi hanya ketika memeriksa kerabat proband. Dengan demikian, M. Karl et al. menggambarkan seorang wanita berusia 26 tahun dengan hirsutisme, alopecia, dan dismenore dengan kadar kortisol basal 1110-1290 nmol/l tanpa hipertensi arteri dan hipokalemia. Tidak ada gambaran klinis sindrom Cushing. Ritme kortisol harian normal, dan kadar ACTH, 8-androstenedion, dan testosteron meningkat. Sebagai respons terhadap hipoglikemia insulin, respons ACTH dan kortisol normal diperoleh. Hiperkortisolemia ditekan hingga 580 nmol/l dengan mengonsumsi 1 mg deksametason. Pada ayah dan dua saudara laki-laki, satu-satunya tanda sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer adalah hiperkortisolemia.

Dengan demikian, sifat manifestasi klinis sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer sebagian besar ditentukan oleh tingkat resistensi reseptor glukokortikoid terhadap kortisol dan respons ACTH, yang sedikit banyak merangsang steroidogenesis mineralokortikoid dan androgen. Selain itu, sensitivitas individu terhadap hormon berperan, yang dapat sangat bervariasi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostik sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer

Diagnosis sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer cukup sulit karena tingginya polimorfisme manifestasi klinis dan tidak adanya tanda klinis utama penyakit ini. Oleh karena itu, diagnosis sindrom ini sebagian besar tidak disengaja, padahal sifat penyakit ini menyiratkan adanya keterlibatan hormon adrenal dalam genesisnya. Paling sering, sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer dapat dicurigai selama pemeriksaan pasien dengan hipertensi arteri yang dikombinasikan dengan hipokalemia, serta selama pemeriksaan pasien wanita dengan tanda-tanda androgenemia.

Diagnosis dipastikan dengan peningkatan kadar kortisol dan metabolit mineralokortikoid steroidogenesis dalam darah (dengan kadar aldosteron normal atau rendah) atau androgen adrenal (dehidroepiandrosteron atau sulfatnya, androstenedion dalam kombinasi dengan testosteron). Gejala utamanya adalah adanya hiperkortisolemia pada kerabat probandus. Ritme sirkadian normal dan efek supresif deksametason pada kadar kortisol serum, dan, jika perlu, tes insulin, CT dan MRI memungkinkan kita untuk menyingkirkan penyakit dan kondisi lain yang tidak disertai manifestasi klinis sindrom Cushing (sindrom ACTH ektopik, yang dalam 60% kasus tidak disertai sindrom Cushing klinis, tumor korteks adrenal, resistensi reseptor glukokortikoid terhadap kortisol karena penggunaan terapeutik obat Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Pengobatan sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer

Pengobatan sindrom resistensi reseptor glukokortikoid primer melibatkan pemberian dosis supresif deksametason setiap hari, yang dapat berkisar dari 1 hingga 3 mg tergantung pada tingkat keparahan resistensi glukokortikoid.

Pengobatan dengan deksametason membantu menormalkan ACTH, serum, dan kortisol bebas yang dikeluarkan setiap hari, mencegah kemungkinan hiperplasia kelenjar adrenal dan kelenjar pituitari. Mengurangi sekresi kortisol dan ACTH ke normal menghilangkan kelebihan produksi metabolit mineralokortikoid dan androgen, yang diekspresikan dengan menghilangkan hipertensi arteri dan manifestasi klinis hiperandrogenisme.