Sindrom Tourette - Pengobatan

Pertama-tama, dokter harus memutuskan apakah pengobatan sindrom Tourette diindikasikan untuk tingkat keparahan gejala yang ada. Uji coba obat untuk sindrom Tourette rumit karena perjalanannya yang bergelombang dengan eksaserbasi dan remisi, yang tidak selalu terjadi di bawah pengaruh obat. Fluktuasi jangka pendek dalam tingkat keparahan gejala tidak selalu memerlukan perubahan segera dalam pengobatan sindrom Tourette. Tujuan umum pengobatan adalah untuk meringankan gejala sebagian: penekanan tic secara menyeluruh tidak mungkin dilakukan dan dikaitkan dengan terjadinya efek samping.

Program edukasi khusus diperlukan bagi pasien, keluarganya, dan staf sekolah untuk meningkatkan pemahaman tentang penyakit dan mengembangkan toleransi terhadap gejala. Gangguan komorbid mungkin menjadi penyebab utama ketidaknyamanan dan gangguan adaptasi sosial. Perawatan yang memadai untuk ADHD, OCD, kecemasan, dan depresi komorbid terkadang mengurangi keparahan tic, mungkin karena perbaikan kondisi psikologis pasien dan penghilangan stres.

Neuroleptik dan agen antidopaminergik lainnya

Selama hampir tiga dekade, antagonis reseptor dopamin D2 seperti haloperidol dan pimozide telah menjadi andalan pengobatan untuk sindrom Tourette. Pada sekitar 70% pasien, obat-obatan ini awalnya menghasilkan penekanan tic yang signifikan secara klinis. Namun, tindak lanjut jangka panjang menunjukkan bahwa hanya sebagian kecil yang mempertahankan perbaikan berkelanjutan. Selama bertahun-tahun, haloperidol merupakan pengobatan pilihan untuk sindrom Tourette, sebagian karena obat tersebut telah terbukti berhasil dalam sindrom Tourette dan juga karena dianggap lebih aman daripada pimozide.

Sindrom Tourette juga diobati dengan agen antidopaminergik efektif lainnya, termasuk fluphenazine dan sulpiride, risperidone, dan tetrabenazine. Hasil yang menggembirakan telah diperoleh dalam studi terbuka dengan fluphenazine, neuroleptik fenotiazin. Sulytiride, antagonis reseptor dopamin D2 selektif yang secara struktural terkait dengan metoclopramide, juga telah dilaporkan efektif dalam tic. Namun, efek samping yang terkait dengan peningkatan produksi prolaktin dapat menjadi masalah yang signifikan saat menggunakan obat tersebut. Hasil yang ambigu telah diperoleh dalam mengobati anak-anak dan remaja dengan sindrom Tourette dengan tiapride, yang secara struktural terkait dengan sulpiride. Tetrabenazine, yang menguras simpanan monoamina presinaptik, cukup efektif dalam sindrom Tourette dalam studi terbuka. Namun, efek samping yang signifikan telah dicatat dengan penggunaannya: Parkinsonisme pada 28,5% kasus dan depresi pada 15% kasus.

Baru-baru ini, generasi baru neuroleptik telah diperkenalkan dalam praktik pengobatan penyakit mental. Kelompok ini meliputi klozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin, dan ziprasidon. Pengobatan sindrom Tourette dengan klozapin terbukti tidak efektif, tetapi hasil yang menggembirakan telah diperoleh dalam beberapa penelitian terbuka dengan risperidon. Afinitas risperidon untuk reseptor dopamin D2 sekitar 50 kali lebih tinggi daripada klozapin. Insiden efek samping ekstrapiramidal dan diskinesia tardif dengan risperidon lebih rendah daripada dengan neuroleptik biasa. Namun, studi perbandingan efektivitas risperidon dan neuroleptik lainnya belum dilakukan. Dengan demikian, saat ini, keuntungan utama risperidon adalah tolerabilitasnya yang lebih baik dan keamanannya yang lebih tinggi.

Sebuah studi double-blind yang dikontrol plasebo menunjukkan kemanjuran olanzapine isiprasidone pada sindrom Tourette. Saat ini belum ada studi tentang kemanjuran quetiapine pada sindrom Tourette, meskipun beberapa dokter telah melaporkan keberhasilannya. Akan tetapi, peran keseluruhan antipsikotik atipikal ini dalam pengobatan sindrom Tourette masih belum jelas.

Mekanisme aksi

Meskipun antipsikotik memiliki efek kompleks pada banyak jenis reseptor yang termasuk dalam sistem neurotransmitter yang berbeda, mekanisme kerja utama mereka dalam sindrom Tourette mungkin terkait dengan blokade reseptor dopamin D2 di otak. Kemampuan ini melekat pada semua antipsikotik yang menekan tic. Pimozide dan fluphenazine juga memblokir saluran kalsium - ini mungkin menjadi alasan perubahan EKG yang diamati dengan pengobatan dengan obat-obatan ini. Risperidone memiliki afinitas dua kali lipat lebih rendah untuk reseptor dopamin D2, tetapi 500 kali lebih kuat dalam memblokir reseptor serotonin 5-HT2 daripada haloperidol. Tetrabenazine mengurangi penyimpanan dopamin dalam vesikel presinaptik.

Efek samping

Efek samping sering kali membatasi potensi terapi neuroleptik dan menjadi alasan rendahnya kepatuhan pasien dan penghentian pengobatan. Efek samping seperti kelelahan, ketumpulan intelektual, dan kehilangan memori dapat menjadi penyebab rendahnya kinerja dan prestasi sekolah yang buruk. Penambahan berat badan meningkatkan ketidakpuasan pasien dengan penampilannya (selain masalah yang disebabkan oleh penyakit itu sendiri). Disfungsi hati baru-baru ini dilaporkan pada pria muda yang mengonsumsi risperidone, yang berkembang setelah timbulnya kelebihan berat badan. Pemeriksaan ultrasonografi menunjukkan tanda-tanda perlemakan hati. Efek samping ekstrapiramidal tampaknya terkait dengan blokade reseptor dopamin D2 di nukleus kaudatus dan substansia nigra dan meliputi akatiea, parkinsonisme, dan distonia otot. Dalam penelitian pada orang dewasa, efek samping ekstrapiramidal diamati relatif jarang, sementara peningkatan risiko distopia ditemukan pada anak-anak. Sekresi prolaktin berada di bawah kendali tonik penghambatan sistem dopaminergik dan ditingkatkan dengan mengonsumsi penghambat reseptor dopamin. Peningkatan kadar prolaktin dapat menyebabkan pembengkakan payudara, galaktorea, amenorea, dan disfungsi seksual. Kadar prolaktin dapat menjadi panduan yang berguna untuk terapi pimozide: kadar tersebut memungkinkan pembatasan dosis obat yang tepat waktu dan pencegahan efek samping ekstrapiramidal. Saat mengonsumsi neuroleptik selama lebih dari 1 tahun, tardive dyskinesia berkembang pada 10-20% pasien. Risikonya lebih tinggi pada anak-anak, wanita lanjut usia, warga Afrika-Amerika, dan pasien dengan gangguan afektif. Tardive dyskinesia sulit dikenali dengan latar belakang tic. Kasus fobia sekolah pada anak-anak setelah dimulainya terapi neuroleptik telah dijelaskan. Disforia merupakan efek samping umum dari neuroleptik, tetapi depresi sejati merupakan masalah yang signifikan hanya saat mengonsumsi tetrabenazine. Saat mengonsumsi pimozide, perubahan EKG (perpanjangan interval QTc) telah dicatat. Hal ini menyebabkan para ahli merekomendasikan pemantauan EKG secara teratur dan membatasi dosis harian obat tersebut tidak lebih dari 10 mg. Selain itu, bila mengonsumsi pimozide dengan dosis melebihi 20 mg/hari, risiko kejang epilepsi meningkat.

Kontraindikasi

Neuroleptik dikontraindikasikan pada penyakit Parkinson, depresi sistem saraf pusat, dan hipersensitivitas terhadap obat-obatan. Tidak dianjurkan untuk menggunakan neuroleptik selama kehamilan dan menyusui - dalam keadaan ini, obat-obatan hanya dapat digunakan untuk tic yang sangat parah, ketika manfaat dari penekanannya mungkin lebih besar daripada risikonya bagi anak. Pimozide dan, mungkin, fluphenazine dapat menyebabkan disfungsi kardiovaskular karena blokade saluran kalsium. Pimozide dikontraindikasikan pada sindrom QT panjang bawaan, aritmia jantung. Obat ini tidak dapat dikombinasikan dengan antibiotik makrolida (klaritromisin, eritromisin, azitromisin, diritromisin) atau obat lain yang memperpanjang interval QT.

Efek toksik

Overdosis neuroleptik dapat menyebabkan kejang epilepsi, aritmia jantung, dan kondisi lain yang mengancam jiwa. Sindrom neuroleptik ganas jarang terjadi, tetapi serius dan dapat berkembang bahkan dengan dosis terapi obat yang normal. Penurunan tekanan darah, sedasi, dan komplikasi ekstrapiramidal yang parah seperti distonia akut dan kekakuan juga mungkin terjadi. Kasus kematian mendadak pada pasien dengan skizofrenia telah dilaporkan saat mengonsumsi pimoide dalam dosis tinggi (80 mg/hari).

[ 1 ], [ 2 ]

Agonis reseptor adrenergik alfa2

Klonidin dan guanfasin digunakan terutama sebagai antihipertensi. Akan tetapi, klonidin telah digunakan selama beberapa tahun untuk mengobati tic dan ADHD. Banyak dokter menganggap klonidin sebagai obat pilihan pertama karena tidak menyebabkan komplikasi neurologis yang parah seperti sindrom ekstrapiramidal dini atau diskinesia tardif. Akan tetapi, studi terkontrol plasebo menunjukkan bahwa obat ini tidak efektif atau hanya efektif sebagian pada beberapa pasien. Klonidin memiliki efek terbesar pada tic motorik. Efek klonidin sering tertunda dan tidak terlihat sampai 3-6 minggu kemudian. Akan tetapi, manfaat utama klonidin adalah perbaikan gangguan perilaku terkait seperti hiperaktif, peningkatan kerentanan, gangguan tidur, dan agresi, yang umum terjadi pada pasien dengan sindrom Tourette dan ADHD. Akan tetapi, banyak pasien tidak dapat mentoleransi klonidin karena efek sedatif dan hipotensi ortostatiknya. Yang menjadi perhatian khusus adalah potensi timbulnya gejala berat jika obat tiba-tiba dihentikan (misalnya, karena kepatuhan pasien yang buruk) dan laporan terkini tentang kematian mendadak pada anak-anak yang mengonsumsi klonidin.

Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa pengobatan sindrom Tourette dan ADHD dengan guanfacine mungkin lebih efektif dan menyebabkan lebih sedikit efek samping daripada klonidin. Kemampuan guanfacine untuk mengurangi gangguan perilaku terkait telah terbukti tidak hanya dalam studi terbuka tetapi juga dalam studi terkontrol plasebo.

Mekanisme aksi

Pada dosis rendah, klonidin memiliki efek stimulasi pada reseptor alfa2-adrenergik presinaptik, yang berfungsi sebagai autoreseptor. Pada dosis yang lebih tinggi, obat ini juga menstimulasi reseptor postsinaptik. Mekanisme kerja obat ini dikaitkan dengan kemampuan untuk menghambat pelepasan norepinefrin. Selain efek pada sistem noradrenergik, obat ini mungkin memiliki efek tidak langsung pada aktivitas sistem dopaminergik, sebagaimana dibuktikan oleh penelitian tentang kadar asam homovanilat - HMA.

Efek samping

Efek samping utama klonidin adalah rasa kantuk, pusing, bradikardia, konstipasi, mulut kering, dan penambahan berat badan. Iritabilitas dan disforia terkadang muncul pada anak-anak segera setelah memulai pengobatan. Beberapa kasus depresi muncul atau memburuk telah dilaporkan. Penghentian klonidin secara tiba-tiba dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah, takikardia, agitasi psikomotor, nyeri otot, peningkatan keringat, produksi air liur, dan kemungkinan keadaan seperti manik. Beberapa kasus telah dijelaskan tentang peningkatan tajam tic setelah penghentian klonidin, yang bertahan lama meskipun klonidin diperkenalkan kembali. Beberapa kasus kematian mendadak pada anak-anak telah dilaporkan selama atau setelah penggunaan klonidin. Namun, dalam sebagian besar kasus ini, faktor lain mungkin telah berkontribusi terhadap kematian, dan peran klonidin masih belum jelas.

Kontraindikasi

Klonidin harus dihindari pada pasien dengan penyakit miokard atau katup (terutama dengan pembatasan keluaran ventrikel kiri), sinkop, dan bradikardia. Penyakit ginjal (akibat peningkatan risiko penyakit kardiovaskular) merupakan kontraindikasi relatif. Pemeriksaan yang cermat untuk gangguan kardiovaskular diperlukan sebelum pengobatan, dan pemantauan denyut nadi, tekanan darah, dan EKG secara teratur dianjurkan selama pengobatan.

Efek toksik

Efek samping yang serius dapat terjadi akibat penghentian mendadak atau overdosis klonidin. Anak-anak mungkin sangat berisiko dalam situasi ini. Sindrom penghentian sering terjadi ketika orang tua tidak memahami pentingnya mengikuti petunjuk dokter secara ketat dan anak tersebut melewatkan beberapa dosis obat. Overdosis dapat terjadi ketika tablet klonidin tertukar dengan tablet obat lain, seperti metilfenidat, yang mengakibatkan anak tersebut mengonsumsi tiga tablet, bukan satu. Bahkan dosis minimal klonidin (misalnya, 0,1 mg) dapat menimbulkan efek toksik pada anak-anak. Gejala overdosis meliputi bradikardia, depresi susunan saraf pusat, hipertensi yang bergantian dengan hipotensi, depresi pernapasan, dan hipotermia.

[ 3 ], [ 4 ]

Pengobatan sindrom Tourette dengan obat lain

Meskipun antidepresan trisiklik hanya sedikit mengurangi tic, obat ini berguna dalam pengobatan pasien dengan tic ringan yang juga menderita VHD, depresi, atau kecemasan. Antidepresan trisiklik juga direkomendasikan ketika tic disertai dengan enuresis nokturnal atau gangguan tidur. Penggunaannya dapat menyebabkan takikardia dan perubahan EKG (peningkatan interval QRS, PR, QTc) dengan potensi risiko kardiotoksisitas. Oleh karena itu, pemantauan EKG, kadar obat dalam plasma, dan tanda-tanda vital secara teratur diperlukan. Kemungkinan interaksi antara antidepresan trisiklik dan obat lain juga harus diperhitungkan. Tujuh kasus kematian mendadak, yang mungkin terkait dengan penggunaan desipramin dan imipramin, telah dilaporkan. Selegilin juga dapat berguna dalam kombinasi tic dan VHD.

Studi terbuka telah menunjukkan bahwa nikotin dapat memperkuat efek neuroleptik pada tic motorik dan vokal pada sindrom Tourette. Para ilmuwan mencatat pengurangan signifikan dalam tingkat keparahan tic setelah 24 jam menggunakan patch nikotin. Perbaikan berlangsung rata-rata 11 hari (jika pengobatan sindrom Tourette tidak terganggu). Dalam studi terbuka lainnya, hasil serupa diperoleh dengan menggunakan patch nikotin sebagai monoterapi untuk sindrom Tourette. Nikotin diketahui memengaruhi banyak sistem neurotransmitter. Dengan menstimulasi reseptor asetilkolin nikotinik, ia meningkatkan pelepasan beta-endorfin, dopamin, serotonin, norepinefrin, asetilkolin, dan kortikosteroid. Namun, mekanisme yang digunakan nikotin untuk memperkuat efek neuroleptik pada sindrom Tourette masih belum jelas. Efek penguatan nikotin dapat diblokir oleh antagonis reseptor nikotinik mekamilamin.

Pengobatan sindrom Tourette dengan obat benzodiazepin paling efektif bila menggunakan klonazepam. Klonazepam dapat digunakan:

1. sebagai monoterapi untuk menekan tic, terutama tic motorik;
2. untuk pengobatan gangguan kecemasan bersamaan, termasuk serangan panik;
3. sebagai sarana untuk meningkatkan efek neuroleptik.

Beberapa obat lain juga terbukti memiliki efek menguntungkan pada sindrom Tourette dalam studi terbuka: nalokson, antiandrogen, antagonis kalsium, litium, dan karbamazepin. Baklofen dan agonis reseptor dopamin pergolide terbukti cukup efektif dalam studi double-blind yang dikontrol plasebo. Suntikan toksin botulinum telah digunakan untuk mengobati beberapa kasus koprolalia parah.