Terapi fotodinamik untuk kanker

Dalam beberapa tahun terakhir, dalam pengobatan penyakit onkologis, perhatian yang semakin meningkat telah diberikan pada pengembangan metode seperti terapi kanker fotodinamik. Inti dari metode ini terletak pada akumulasi selektif fotosensitizer setelah pemberian intravena atau lokal, diikuti oleh penyinaran tumor dengan sumber cahaya laser atau non-laser dengan panjang gelombang yang sesuai dengan spektrum serapan sensitizer. Dengan adanya oksigen terlarut dalam jaringan, reaksi fotokimia terjadi dengan pembentukan oksigen tunggal, yang merusak membran dan organel sel tumor dan menyebabkan kematiannya.

Terapi fotodinamik kanker, selain memberikan efek fototoksik langsung pada sel tumor, juga mengganggu suplai darah ke jaringan tumor akibat rusaknya endotelium pembuluh darah di area paparan cahaya, reaksi sitokin akibat stimulasi produksi faktor nekrosis tumor, aktivasi makrofag, leukosit, dan limfosit.

Terapi kanker fotodinamik mempunyai keunggulan dibandingkan metode pengobatan tradisional karena penghancuran tumor ganas secara selektif, kemungkinan melakukan beberapa rangkaian pengobatan, tidak adanya reaksi toksik, efek imunosupresif, komplikasi lokal dan sistemik, dan kemungkinan melakukan pengobatan secara rawat jalan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Bagaimana terapi fotodinamik untuk kanker dilakukan?

Terapi kanker fotodinamik dilakukan dengan menggunakan sensitizer, yang selain efisiensinya tinggi, juga mempunyai karakteristik lain: jangkauan spektral yang sesuai dan koefisien penyerapan sensitizer yang tinggi, sifat fluoresensi, fotostabilitas terhadap efek radiasi yang digunakan untuk melaksanakan metode pengobatan seperti terapi kanker fotodinamik.

Pilihan rentang spektral terkait dengan kedalaman dampak terapeutik pada neoplasma. Kedalaman dampak terbesar dapat diberikan oleh sensitizer dengan panjang gelombang spektrum maksimum melebihi 770 nm. Sifat fluoresensi sensitizer memainkan peran penting dalam mengembangkan taktik pengobatan, menilai biodistribusi obat, dan memantau hasilnya.

Persyaratan utama untuk fotosensitizer dapat dirumuskan sebagai berikut:

• selektivitas tinggi untuk sel kanker dan retensi lemah pada jaringan normal;
• toksisitas rendah dan mudah dikeluarkan dari tubuh;
• akumulasi lemah di kulit;
• stabilitas selama penyimpanan dan pemberian ke dalam tubuh;
• pendaran cahaya yang baik untuk diagnostik tumor yang andal;
• hasil kuantum tinggi dari keadaan triplet dengan energi setidaknya 94 kJ/mol;
• penyerapan intens maksimum pada wilayah 660 - 900 nm.

Fotosensitizer generasi pertama yang termasuk dalam golongan hematoporfirin (photofrin-1, photofrin-2, photohem, dll.) merupakan obat yang paling umum digunakan untuk PDT dalam onkologi. Dalam praktik medis, turunan hematoporfirin yang disebut photofrin di AS dan Kanada, photosan di Jerman, NrD di Tiongkok, dan photohem di Rusia banyak digunakan di seluruh dunia.

Terapi fotodinamik kanker efektif dengan penggunaan obat-obatan ini dalam bentuk nosologis berikut: neoplasma ganas obstruktif esofagus, tumor kandung kemih, stadium awal tumor paru, esofagus Barrett. Hasil yang memuaskan telah dilaporkan dalam pengobatan stadium awal neoplasma ganas di daerah kepala dan leher, khususnya laring, rongga mulut dan hidung, serta nasofaring. Namun, Photofrin juga memiliki sejumlah kelemahan: konversi energi cahaya menjadi produk sitotoksik yang tidak efektif; selektivitas akumulasi pada tumor tidak memadai; cahaya dengan panjang gelombang yang dibutuhkan tidak menembus sangat dalam ke dalam jaringan (maksimum 1 cm); fotosensitisasi kulit biasanya diamati, yang dapat berlangsung selama beberapa minggu.

Di Rusia, sensitizer domestik pertama, Photohem, dikembangkan, yang menjalani uji klinis antara tahun 1992 dan 1995 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1996.

Upaya untuk menghindari masalah yang muncul saat menggunakan Photofrin mengarah pada pengembangan dan penelitian fotosensitizer generasi kedua dan ketiga.

Salah satu perwakilan fotosensitizer generasi kedua adalah ftalosiani, yaitu porfirin sintetis dengan pita serapan dalam kisaran 670 - 700 nm. Zat ini dapat membentuk senyawa khelat dengan banyak logam, terutama aluminium dan seng, dan logam diamagnetik ini meningkatkan fototoksisitas.

Karena koefisien kepunahan yang sangat tinggi dalam spektrum merah, ftalosianin tampaknya menjadi fotosensitizer yang sangat menjanjikan, tetapi kelemahan signifikan dalam penggunaannya adalah periode fototoksisitas kulit yang panjang (hingga 6 - 9 bulan), kebutuhan untuk benar-benar mematuhi rezim cahaya, adanya toksisitas tertentu, serta komplikasi jangka panjang setelah perawatan.

Pada tahun 1994, uji klinis obat photosens-aluminium-sulfophthalmocyanine, yang dikembangkan oleh tim penulis yang dipimpin oleh Anggota Koresponden Akademi Ilmu Pengetahuan Rusia (RAS) GN Vorozhtsov, dimulai. Ini adalah penggunaan pertama phthalocyanine dalam pengobatan seperti terapi kanker fotodinamik.

Perwakilan dari generasi kedua sensitizer juga adalah klorin dan sensitizer mirip klorin. Secara struktural, klorin adalah porfirin, tetapi memiliki satu ikatan rangkap lebih sedikit. Hal ini menyebabkan penyerapan yang jauh lebih besar pada panjang gelombang yang bergeser lebih jauh ke spektrum merah dibandingkan dengan porfirin, yang sampai batas tertentu meningkatkan kedalaman penetrasi cahaya ke dalam jaringan.

Terapi fotodinamik kanker dilakukan dengan menggunakan beberapa klorin. Turunannya termasuk sensitizer baru photolon. Mengandung kompleks garam trisodium dari klorin E-6 dan turunannya dengan polivinilpirolidon medis molekul rendah. Photolon terakumulasi secara selektif pada tumor ganas dan, ketika terpapar cahaya monokromatik dengan panjang gelombang 666 - 670 nm secara lokal, memberikan efek fotosepsibilisasi, yang menyebabkan kerusakan pada jaringan tumor.

Photolon juga merupakan alat diagnostik yang sangat informatif untuk penelitian spektrofluoresensi.

Bacteriochlorophyllide serine merupakan sensitizer generasi ketiga, salah satu dari sedikit sensitizer yang larut dalam air dengan panjang gelombang operasi melebihi 770 nm. Bacteriochlorophyllide serine memberikan hasil kuantum oksigen singlet yang cukup tinggi dan memiliki hasil kuantum fluoresensi yang dapat diterima dalam rentang inframerah dekat. Dengan menggunakan zat ini, pengobatan fotodinamik melanoma dan beberapa neoplasma lainnya berhasil dilakukan pada hewan percobaan.

Apa komplikasi terapi fotodinamik untuk kanker?

Terapi fotodinamik kanker sering kali dipersulit oleh fotodermatosis. Perkembangannya disebabkan oleh akumulasi fotosensitizer (selain tumor) di kulit, yang menyebabkan reaksi patologis di bawah pengaruh cahaya matahari. Oleh karena itu, pasien setelah PDT harus mematuhi aturan cahaya (kacamata pelindung, pakaian yang melindungi bagian tubuh yang terbuka). Durasi aturan cahaya tergantung pada jenis fotosensitizer. Saat menggunakan fotosensitizer generasi pertama (turunan hematoporfirin), periode ini dapat mencapai satu bulan, saat menggunakan fotosensitizer generasi kedua dari ftalosianin - hingga enam bulan, klorin - hingga beberapa hari.

Selain pada kulit dan selaput lendir, zat sensitizer dapat terakumulasi pada organ dengan aktivitas metabolisme tinggi, khususnya pada ginjal dan hati, sehingga mengganggu kapasitas fungsional organ tersebut. Masalah ini dapat diatasi dengan menggunakan metode lokal (intra-jaringan) untuk memasukkan zat sensitizer ke dalam jaringan tumor. Metode ini menghilangkan akumulasi obat pada organ dengan aktivitas metabolisme tinggi, memungkinkan peningkatan konsentrasi fotosensitizer, dan membebaskan pasien dari kebutuhan untuk mematuhi aturan cahaya. Dengan pemberian fotosensitizer secara lokal, konsumsi obat dan biaya pengobatan berkurang.

Prospek Aplikasi

Saat ini, terapi fotodinamik kanker digunakan secara luas dalam praktik onkologi. Ada laporan dalam literatur ilmiah ketika terapi fotodinamik kanker digunakan untuk penyakit Barrett dan proses prakanker lainnya pada mukosa gastrointestinal. Menurut studi endoskopi, tidak ada perubahan residual pada mukosa dan jaringan di bawahnya yang diamati pada semua pasien dengan displasia epitel mukosa esofagus dan penyakit Barrett setelah PDT. Ablasi lengkap tumor pada semua pasien yang menerima PDT diamati dengan pertumbuhan tumor terbatas pada mukosa lambung. Pada saat yang sama, pengobatan tumor superfisial yang efektif dengan PDT memungkinkan pengoptimalan teknologi laser untuk pengobatan paliatif proses obstruktif di esofagus, saluran empedu, dan patologi kolorektal, serta pemasangan stent berikutnya dalam kategori pasien ini.

Literatur ilmiah menggambarkan hasil positif setelah PDT menggunakan fotosensitizer baru photoditazine. Pada tumor paru, terapi fotodinamik kanker dapat menjadi metode pilihan jika terjadi kerusakan cabang bronkial bilateral dalam kasus di mana operasi bedah pada paru yang berlawanan tidak memungkinkan. Penelitian sedang dilakukan pada penggunaan PDT pada neoplasma ganas pada kulit, jaringan lunak, saluran pencernaan, metastasis neoplasma ganas kelenjar susu, dll. Hasil yang menggembirakan telah diperoleh dari penggunaan PDT intraoperatif untuk neoplasma rongga perut.

Karena peningkatan apoptosis sel yang ditransformasi ditemukan selama PDT dalam kombinasi dengan hipertermia, hiperglikemia, bioterapi atau kemoterapi, penggunaan yang lebih luas dari pendekatan gabungan tersebut dalam onkologi klinis tampaknya dibenarkan.

Terapi fotodinamik kanker dapat menjadi metode pilihan dalam perawatan pasien dengan patologi penyerta yang parah, ketidakmungkinanan reseksi fungsional tumor dengan lesi multipel, ketidakefektifan perawatan dengan metode tradisional, dan intervensi paliatif.

Peningkatan teknologi medis laser melalui pengembangan fotosensitizer baru dan sarana pengangkutan fluks cahaya, optimalisasi metode akan meningkatkan hasil PDT tumor berbagai lokalisasi.