Terapi imunosupresif dalam transplantasi

Imunosupresan menekan penolakan cangkokan dan respons utama terhadap transplantasi itu sendiri. Namun, imunosupresan menekan semua jenis respons imun dan berperan dalam perkembangan berbagai komplikasi pascatransplantasi, termasuk kematian akibat infeksi berat. Kecuali jika cangkokan identik HLA digunakan, imunosupresan digunakan dalam jangka panjang setelah transplantasi, tetapi dosis awal yang tinggi dapat dikurangi dalam beberapa minggu setelah prosedur, dan kemudian dosis rendah dapat diberikan tanpa batas waktu kecuali jika penolakan cangkokan menjadi masalah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoid

Dosis tinggi biasanya diberikan pada saat transplantasi, kemudian dikurangi secara bertahap menjadi dosis pemeliharaan, yang diberikan tanpa batas waktu. Beberapa bulan setelah transplantasi, glukokortikoid dapat diberikan dua hari sekali; ini membantu mencegah kegagalan pertumbuhan pada anak-anak. Jika ada risiko penolakan, pasien diberikan dosis tinggi lagi.

Penghambat kalsineurin

Obat-obatan ini (siklosporin, takrolimus) memblokir proses transkripsi pada limfosit T yang bertanggung jawab untuk produksi sitokin, sehingga mengakibatkan penekanan selektif terhadap proliferasi dan aktivasi limfosit T.

Siklosporin paling sering digunakan dalam transplantasi jantung dan paru-paru. Obat ini dapat diberikan sendiri, tetapi biasanya digunakan dalam kombinasi dengan obat lain (azatioprin, prednisolon), sehingga dapat diberikan dalam dosis yang lebih rendah dan kurang toksik. Dosis awal dikurangi menjadi dosis pemeliharaan segera setelah transplantasi. Obat ini dimetabolisme oleh enzim sitokrom P-450 3A, dan kadarnya dalam darah dipengaruhi oleh banyak obat lain. Nefrotoksisitas adalah efek samping yang paling serius; siklosporin menyebabkan vasokonstriksi arteriol aferen (preglomerulus), yang menyebabkan kerusakan glomerulus, hipoperfusi glomerulus yang tidak dapat diperbaiki, dan gagal ginjal kronis de facto. Limfoma sel B dan kelainan limfoproliferatif sel B poliklonal, yang mungkin terkait dengan virus Epstein-Barr, telah dilaporkan pada pasien yang menerima siklosporin dosis tinggi atau kombinasi siklosporin dengan imunosupresan lain yang menargetkan limfosit T. Efek samping lainnya termasuk hepatotoksisitas, hipertensi refrakter, peningkatan insiden neoplasma lain, dan efek samping yang kurang serius (hipertrofi gingiva, hirsutisme). Kadar siklosporin serum tidak berkorelasi dengan kemanjuran atau toksisitas.

Tacrolimus paling sering digunakan dalam transplantasi ginjal, hati, pankreas, dan usus. Pengobatan dengan tacrolimus dapat dimulai pada saat transplantasi atau dalam beberapa hari setelahnya. Dosis harus disesuaikan berdasarkan kadar dalam darah, yang dapat dipengaruhi oleh interaksi dengan obat lain, seperti obat yang memengaruhi kadar siklosporin. Tacrolimus dapat bermanfaat jika siklosporin tidak efektif atau jika timbul efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Efek samping tacrolimus serupa dengan siklosporin, kecuali bahwa tacrolimus lebih rentan terhadap diabetes; hipertrofi gingiva dan hirsutisme lebih jarang terjadi. Gangguan limfoproliferatif tampaknya lebih umum terjadi pada pasien yang menerima tacrolimus, bahkan beberapa minggu setelah transplantasi. Jika hal ini terjadi dan diperlukan penghambat kalsineurin, tacrolimus dihentikan dan siklosporin dimulai.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Penghambat metabolisme purin

Kelompok obat ini meliputi azathioprine dan mycophenolate mofetil. Pengobatan dengan azathioprine, suatu antimetabolit, biasanya dimulai pada saat transplantasi. Sebagian besar pasien mentoleransinya dengan baik selama yang diinginkan. Efek samping yang paling serius adalah supresi sumsum tulang dan, yang lebih jarang, hepatitis. Azathioprine sering digunakan dalam kombinasi dengan siklosporin dosis rendah.

Mycophenolate mofetil (MMF), prekursor yang dimetabolisme menjadi asam mikofenolat, menghambat inosin monofosfat dehidrogenase secara reversibel, enzim dalam jalur nukleotida guanin yang merupakan zat pembatas laju proliferasi limfosit. MMF digunakan dalam kombinasi dengan siklosporin dan glukokortikoid dalam transplantasi ginjal, jantung, dan hati. Efek samping yang paling umum adalah leukopenia, mual, muntah, dan diare.

Rapamisin

Obat-obatan ini (sirolimus, everolimus) memblokir kinase pengatur utama dalam limfosit, sehingga menyebabkan terhentinya siklus sel dan penekanan respons limfosit terhadap stimulasi sitokin.

Sirolimus biasanya diberikan kepada pasien yang menggunakan siklosporin dan glukokortikoid dan paling bermanfaat pada pasien dengan gagal ginjal. Efek sampingnya meliputi hiperlipidemia, gangguan penyembuhan luka, penekanan aktivitas sumsum tulang merah dengan leukopenia, trombositopenia, dan anemia.

Everolimus umumnya diresepkan untuk mencegah penolakan transplantasi jantung; efek sampingnya serupa dengan sirolimus.

Imunoglobulin imunosupresif

Kelompok obat ini meliputi antilimfosit globulin (ALG) dan antitimosit globulin (ATG), yang merupakan fraksi antiserum hewan yang diperoleh dengan mengimunisasi mereka dengan limfosit manusia atau timosit, masing-masing. ALG dan ATG menekan respons imun seluler, meskipun respons imun humoral tetap ada. Obat-obatan ini digunakan dengan imunosupresan lain, yang memungkinkan obat-obatan ini digunakan dalam dosis yang lebih rendah dan kurang toksik. Penggunaan ALG dan ATG membantu mengendalikan penolakan akut, meningkatkan tingkat kelangsungan hidup cangkok; penggunaannya selama transplantasi dapat mengurangi tingkat penolakan dan memungkinkan siklosporin diberikan kemudian, yang mengurangi efek toksik pada tubuh. Penggunaan fraksi serum yang sangat murni telah memungkinkan untuk secara signifikan mengurangi kejadian efek samping (seperti anafilaksis, penyakit serum, glomerulonefritis yang disebabkan oleh kompleks antigen-antibodi).

Antibodi monoklonal (mAb, mAds)

Anti-T-limfosit mAb menghasilkan konsentrasi antibodi anti-T-limfosit yang lebih tinggi dan jumlah protein serum lainnya yang lebih rendah daripada ALG dan ATG. Saat ini, satu-satunya mAb murine yang digunakan dalam praktik klinis adalah OKTZ. OKTZ menghambat pengikatan reseptor sel T (TCR) ke antigen, yang mengakibatkan imunosupresi. OKTZ digunakan terutama untuk mengobati episode penolakan akut; OKTZ juga dapat digunakan selama transplantasi untuk mengurangi kejadian atau menekan timbulnya penolakan. Namun, manfaat pemberian profilaksis harus ditimbang terhadap potensi efek samping, yang meliputi infeksi sitomegalovirus yang parah dan pembentukan antibodi penetral; efek ini dihilangkan ketika OKTZ digunakan selama episode penolakan yang sebenarnya. Selama penggunaan pertama, OKTZ mengikat kompleks TKP-CD3, mengaktifkan sel dan memicu pelepasan sitokin yang menyebabkan demam, menggigil, mialgia, artralgia, mual, muntah, diare. Pemberian awal glukokortikoid, antipiretik, antihistamin dapat meringankan kondisi tersebut. Reaksi terhadap pemberian pertama jarang meliputi nyeri dada, dispnea, dan mengi, mungkin karena aktivasi sistem komplemen. Penggunaan berulang menyebabkan peningkatan frekuensi gangguan limfoproliferatif sel B yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr. Meningitis dan sindrom uremik hemolitik lebih jarang terjadi.

Antibodi antibodi monoklonal reseptor IL-2 menghambat proliferasi sel T dengan menghalangi efek IL-2, yang disekresikan oleh limfosit T yang teraktivasi. Basiliximab dan dacrizumab, dua antibodi anti-T (HAT) yang dihumanisasi, semakin banyak digunakan untuk mengobati penolakan akut transplantasi ginjal, hati, dan usus; keduanya juga digunakan sebagai tambahan untuk terapi imunosupresif selama transplantasi. Efek samping termasuk laporan anafilaksis, dan uji coba terisolasi menunjukkan bahwa daclizumab, bila digunakan dengan siklosporin, MMF, dan glukokortikoid, dapat meningkatkan mortalitas. Selain itu, penelitian dengan antibodi anti-reseptor IL-2 terbatas, dan peningkatan risiko gangguan limfoproliferatif tidak dapat dikesampingkan.

Penyinaran

Iradiasi cangkokan, bagian terlokalisasi dari jaringan penerima, atau keduanya dapat digunakan untuk menangani kasus penolakan transplantasi ginjal ketika perawatan lain (glukokortikoid, ATG) tidak efektif. Iradiasi limfatik total bersifat eksperimental tetapi tampaknya aman untuk menekan imunitas seluler terutama dengan merangsang sel T penekan dan mungkin kemudian dengan membunuh sel reaktif antigen tertentu secara klonal.

Terapi Masa Depan

Saat ini, metode dan obat sedang dikembangkan yang menginduksi toleransi cangkok spesifik antigen tanpa menekan jenis respons imun lainnya. Dua strategi menunjukkan hasil yang menjanjikan: blokade jalur kostimulasi sel T menggunakan protein fusi antigen 4 terkait limfosit T sitotoksik (CT1_A-4)-1g61; dan induksi kimerisme (koeksistensi sel imun donor dan penerima di mana jaringan yang ditransplantasi dikenali sebagai dirinya sendiri) menggunakan perawatan pratransplantasi non-mieloablatif (misalnya, siklofosfamid, iradiasi timus, ATG, siklosporin) untuk menginduksi penipisan sel T jangka pendek, pencangkokan HSC donor, dan toleransi selanjutnya terhadap cangkok organ padat dari donor yang sama.