Virus onkogenik (onkovirus)

Untuk menjelaskan sifat kanker, dua teori dominan telah diajukan - mutasi dan virus. Menurut yang pertama, kanker adalah hasil dari mutasi berturut-turut sejumlah gen dalam satu sel, yaitu didasarkan pada perubahan yang terjadi pada tingkat gen. Teori ini dirumuskan dalam bentuk akhirnya pada tahun 1974 oleh F. Burnet: tumor kanker bersifat monoklonal - berasal dari satu sel somatik awal, mutasi yang disebabkan oleh agen kimia, fisik, dan virus yang merusak DNA. Dalam populasi sel mutan tersebut, mutasi tambahan terakumulasi, meningkatkan kemampuan sel untuk reproduksi tanpa batas. Namun, akumulasi mutasi membutuhkan waktu tertentu, sehingga kanker berkembang secara bertahap, dan kemungkinan penyakit bergantung pada usia.

Teori genetika virus kanker dirumuskan dengan paling jelas oleh ilmuwan Rusia LA Zilber: kanker disebabkan oleh virus onkogenik, virus tersebut berintegrasi ke dalam kromosom sel dan menciptakan fenotipe kanker. Untuk beberapa waktu, pengakuan penuh terhadap teori genetika virus terhalang oleh fakta bahwa banyak virus onkogenik memiliki genom RNA, jadi tidak jelas bagaimana ia berintegrasi ke dalam kromosom sel. Setelah reverse transcriptase ditemukan pada virus tersebut, yang mampu mereproduksi DNA provirus dari RNA virion, hambatan ini menghilang dan teori genetika virus mendapat pengakuan bersama dengan teori mutasi.

Kontribusi yang menentukan untuk memahami sifat kanker dibuat oleh penemuan gen keganasan, onkogen, dalam virus onkogenik, dan prekursornya, yang terdapat dalam sel manusia, mamalia, dan burung, proto-onkogen.

Proto-onkogen adalah keluarga gen yang menjalankan fungsi vital dalam sel normal. Gen-gen ini diperlukan untuk mengatur pertumbuhan dan reproduksi sel. Produk proto-onkogen adalah berbagai protein kinase yang memfosforilasi protein sinyal seluler, serta faktor transkripsi. Faktor transkripsi adalah protein - produk proto-onkogen c-myc, c-fos, c-jun, c-myh, dan gen penekan sel.

Ada dua jenis oncovirus:

• Virus yang mengandung onkogen (satu+ virus).
• Virus yang tidak mengandung onkogen (satu virus).
• Virus One+ dapat kehilangan onkogen, tetapi hal ini tidak mengganggu fungsi normalnya. Dengan kata lain, virus itu sendiri tidak memerlukan onkogen.

Perbedaan utama antara virus one+ dan one" adalah sebagai berikut: virus one+, setelah menembus sel, tidak menyebabkan transformasinya menjadi kanker atau sangat jarang menyebabkannya. Virus one", setelah menembus inti sel, mengubahnya menjadi kanker.

Dengan demikian, transformasi sel normal menjadi sel tumor terjadi karena onkogen yang dimasukkan ke dalam kromosom sel, memberinya kualitas baru yang memungkinkannya bereproduksi di dalam tubuh secara tak terkendali, membentuk klon sel kanker. Mekanisme transformasi sel normal menjadi sel kanker ini menyerupai transduksi bakteri, di mana fag sedang, yang berintegrasi ke dalam kromosom bakteri, memberinya sifat-sifat baru. Ini semakin masuk akal karena virus onkogenik berperilaku seperti transposon: mereka dapat berintegrasi ke dalam kromosom, berpindah dari satu wilayah ke wilayah lain, atau berpindah dari satu kromosom ke kromosom lainnya. Inti dari pertanyaannya adalah sebagai berikut: bagaimana proto-onkogen berubah menjadi onkogen ketika berinteraksi dengan virus? Pertama-tama, perlu dicatat fakta penting bahwa pada virus, karena tingkat reproduksinya yang tinggi, promotor bekerja dengan aktivitas yang jauh lebih besar daripada promotor dalam sel eukariotik. Oleh karena itu, ketika virus "satu" berintegrasi ke dalam kromosom sel di sebelah salah satu proto-onkogen, ia menundukkan kerja gen ini kepada promotornya. Ketika meninggalkan kromosom, genom virus merenggut proto-onkogen darinya, yang terakhir menjadi komponen genom virus dan berubah menjadi onkogen, dan virus dari satu - menjadi virus satu+. Ketika berintegrasi ke dalam kromosom sel lain, virus onk" semacam itu secara bersamaan mentransduksi onkogen ke dalamnya dengan semua konsekuensinya. Ini adalah mekanisme yang paling umum untuk pembentukan virus onkogenik (satu+) dan awal transformasi sel normal menjadi sel tumor. Mekanisme lain untuk transformasi proto-onkogen menjadi onkogen juga dimungkinkan:

• translokasi proto-onkogen, yang menyebabkan proto-onkogen berdekatan dengan promotor virus yang kuat, yang mengambil alih kendalinya;
• amplifikasi proto-onkogen, yang mengakibatkan peningkatan jumlah salinannya, demikian pula jumlah produk yang disintesis;
• Transformasi proto-onkogen menjadi onkogen terjadi akibat mutasi yang disebabkan oleh mutagen fisik dan kimia.

Dengan demikian, alasan utama transformasi proto-onkogen menjadi onkogen adalah sebagai berikut:

• Penyertaan proto-onkogen ke dalam genom virus dan transformasi yang terakhir menjadi virus satu+.
• Masuknya proto-onkogen di bawah kendali promotor kuat baik sebagai hasil integrasi virus atau sebagai hasil translokasi blok gen dalam kromosom.
• Mutasi titik pada proto-onkogen.

Amplifikasi proto-onkogen. Konsekuensi dari semua kejadian ini dapat berupa:

• perubahan dalam spesifisitas atau aktivitas produk protein onkogen, terutama karena sangat sering penyertaan proto-onkogen dalam genom virus disertai dengan mutasi proto-onkogen;
• hilangnya regulasi spesifik sel dan temporal dari produk ini;
• peningkatan jumlah produk protein yang disintesis dari onkogen.

Produk onkogen juga merupakan protein kinase dan faktor transkripsi, oleh karena itu, gangguan dalam aktivitas dan spesifisitas protein kinase dianggap sebagai pemicu awal transformasi sel normal menjadi sel tumor. Karena keluarga protoonkogen terdiri dari 20-30 gen, keluarga onkogen jelas mencakup tidak lebih dari tiga lusin varian.

Namun, keganasan sel-sel tersebut tidak hanya bergantung pada mutasi proto-onkogen, tetapi juga pada perubahan pengaruh lingkungan genetik terhadap kerja gen secara keseluruhan, yang merupakan karakteristik sel normal. Ini adalah teori gen kanker modern.

Dengan demikian, penyebab utama transformasi sel normal menjadi sel ganas adalah mutasi proto-onkogen atau jatuhnya proto-onkogen di bawah kendali promotor virus yang kuat. Berbagai faktor eksternal yang memicu pembentukan tumor (bahan kimia, radiasi pengion, radiasi UV, virus, dll.) bekerja pada target yang sama - proto-onkogen. Mereka hadir dalam kromosom sel setiap individu. Di bawah pengaruh faktor-faktor ini, satu atau beberapa mekanisme genetik diaktifkan, yang menyebabkan perubahan fungsi proto-onkogen, dan ini, pada gilirannya, menimbulkan degenerasi sel normal menjadi sel ganas.

Sel kanker membawa protein virus asing atau proteinnya sendiri yang dimodifikasi. Sel kanker dikenali oleh limfosit T-sitotoksik dan dihancurkan dengan partisipasi mekanisme lain dari sistem imun. Selain limfosit T-sitotoksik, sel kanker dikenali dan dihancurkan oleh sel pembunuh lainnya: sel NK, sel Pit, sel pembunuh B, dan sel K, yang aktivitas sitotoksiknya bergantung pada antibodi. Leukosit polimorfonuklear; makrofag; monosit; trombosit; sel mononuklear jaringan limfoid yang tidak memiliki penanda limfosit T dan B; limfosit T dengan reseptor Fc untuk IgM dapat berfungsi sebagai sel K.

Interferon dan beberapa senyawa aktif biologis lainnya yang dibentuk oleh sel imunokompeten memiliki efek antitumor. Secara khusus, sel kanker dikenali dan dihancurkan oleh sejumlah sitokin, terutama faktor nekrosis tumor dan limfotoksin. Mereka adalah protein terkait dengan berbagai aktivitas biologis. Faktor nekrosis tumor (TNF) adalah salah satu mediator utama respons inflamasi dan imun dalam tubuh. Ini disintesis oleh berbagai sel sistem imun, terutama makrofag, limfosit T dan sel Kupffer hati. TNFa ditemukan pada tahun 1975 oleh E. Carswell dan rekan kerja; itu adalah polipeptida dengan mw 17 kD. Ini memiliki efek pleiotropik yang kompleks: menginduksi ekspresi molekul MHC kelas II dalam sel imunokompeten; merangsang produksi interleukin IL-1 dan IL-6, prostaglandin PGE2 (berfungsi sebagai pengatur negatif mekanisme sekresi TNF); memiliki efek kemotaktik pada limfosit T dewasa, dll. Peran fisiologis TNF yang paling penting adalah modulasi pertumbuhan sel dalam tubuh (fungsi pengatur pertumbuhan dan sitodiferensiasi). Selain itu, secara selektif menekan pertumbuhan sel ganas dan menyebabkan lisisnya. Diasumsikan bahwa aktivitas modulasi pertumbuhan TNF dapat digunakan dalam arah yang berlawanan, yaitu untuk merangsang pertumbuhan sel normal dan menekan pertumbuhan sel ganas.

Limfotoksin, atau TNF-beta, adalah protein dengan berat molekul sekitar 80 kDa, yang disintesis oleh beberapa subpopulasi limfosit T, dan juga memiliki kemampuan untuk melisiskan sel target yang membawa antigen asing. Peptida lain, khususnya peptida yang merupakan fragmen molekul IgG, seperti tuftein (polipeptida sitofilik yang diisolasi dari domain CH2), Fab, fragmen Fc, dll., juga memiliki kemampuan untuk mengaktifkan fungsi sel NK, sel K, makrofag, dan leukosit neutrofilik. Kekebalan antitumor dipastikan hanya melalui interaksi konstan dari semua sistem imunokompeten.

Kebanyakan orang tidak terkena kanker bukan karena mereka tidak mengembangkan sel kanker mutan, tetapi karena sel kanker yang berkembang itu segera dikenali dan dihancurkan oleh limfosit T-sitotoksik dan bagian lain dari sistem imun sebelum mereka sempat menghasilkan keturunan yang ganas. Pada orang-orang seperti itu, imunitas antitumor bekerja dengan andal. Sebaliknya, pada pasien kanker, sel mutan tidak segera dikenali atau dihancurkan oleh sistem imun, tetapi berkembang biak dengan bebas dan tak terkendali. Oleh karena itu, kanker merupakan konsekuensi dari defisiensi imun. Penting untuk mengetahui bagian sistem imun mana yang menderita untuk menguraikan cara-cara yang lebih efektif untuk memerangi penyakit tersebut. Dalam hal ini, banyak perhatian diberikan pada pengembangan metode bioterapi kanker berdasarkan penggunaan modulator reaktivitas biologis dan imunologis yang kompleks dan konsisten, yaitu zat kimia yang disintesis oleh sel imunokompeten yang mampu memodifikasi reaksi interaksi tubuh dengan sel tumor dan memberikan imunitas antitumor. Dengan bantuan pengubah reaktivitas imunologi tersebut, menjadi mungkin untuk memengaruhi sistem imun secara keseluruhan dan secara selektif mekanisme individualnya, termasuk yang mengendalikan pembentukan faktor aktivasi, proliferasi, diferensiasi, sintesis interleukin, faktor nekrosis tumor, limfotoksin, interferon, dll., untuk menghilangkan keadaan defisiensi imun pada kanker dan meningkatkan efektivitas pengobatannya. Kasus penyembuhan mieloma manusia dengan pembunuh yang diaktifkan oleh limfokin dan interleukin-2 telah dijelaskan. Arah berikut telah diuraikan dalam imunoterapi kanker eksperimental dan klinis.

• Pengenalan sel sistem imun yang diaktifkan ke dalam jaringan tumor.
• Penggunaan limfokin atau (dan) monokin.
• Penggunaan imunomodulator yang berasal dari bakteri (yang paling efektif adalah LPS dan turunan peptidoglikan) dan produk yang diinduksi olehnya, khususnya TNF.
• Penggunaan antibodi antitumor, termasuk antibodi monoklonal.
• Gabungan penggunaan arah yang berbeda, misalnya arah pertama dan kedua.

Prospek penggunaan modulator reaktivitas imunologi untuk bioterapi kanker sangat luas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]