Aktivasi kromosom X dapat memberikan harapan bagi anak perempuan dengan sindrom Rett

Para ilmuwan telah mengembangkan terapi gen yang dapat mengobati sindrom Rett dengan mengaktifkan gen yang diam.

Tim peneliti yang dipimpin oleh Sanchita Bhatnagar dari UC Davis Health telah mengembangkan terapi gen yang menjanjikan untuk mengobati sindrom Rett. Terapi ini bertujuan untuk mengaktifkan kembali gen-gen sehat namun tidak aktif yang bertanggung jawab atas kelainan langka ini, serta kemungkinan penyakit terkait kromosom X lainnya seperti sindrom Fragile X.

Hasil penelitian tersebut dipublikasikan dalam jurnal Nature Communications.

Apa itu sindrom Rett?

Sindrom Rett adalah kelainan genetik yang sebagian besar menyerang anak perempuan. Sindrom ini disebabkan oleh gen cacat yang disebut MECP2, yang terletak pada kromosom X. Gen ini mengandung instruksi untuk memproduksi protein MeCP2.

Anak perempuan dengan sindrom Rett kekurangan protein ini atau protein tersebut tidak berfungsi dengan baik. Kekurangan protein ini menyebabkan berbagai gejala, termasuk kehilangan kemampuan bicara, gangguan gerakan tangan, kesulitan bernapas, dan kejang.

Gen diam

Perempuan memiliki dua kromosom X (XX). Pada setiap sel, salah satunya dinonaktifkan secara acak, sebuah proses yang disebut inaktivasi kromosom X (XCI). Pada anak perempuan dengan sindrom Rett, kromosom X yang dinonaktifkan kemungkinan merupakan kromosom yang memiliki salinan MECP2 yang sehat.

"Penelitian kami bertujuan untuk mengaktifkan kembali kromosom X yang tidak aktif yang mengandung gen sehat. Kami menunjukkan bahwa reaktivasi tersebut memungkinkan dan dapat membalikkan gejala penyakit," jelas Bhatnagar, penulis utama makalah tersebut.

Sanchita Bhatnagar adalah asisten profesor di Departemen Mikrobiologi Medis dan Imunologi di UC Davis, direktur Laboratorium Bhatnagar, dan peneliti di Pusat Kanker UC Davis dan Institut MIND.

Molekul spons versus microRNA

Dalam studi baru ini, tim melakukan skrining genom secara luas untuk mengidentifikasi RNA kecil (microRNA) yang terlibat dalam inaktivasi kromosom X dan pembungkaman gen terkait-X. Mereka menemukan bahwa miR-106a memainkan peran penting dalam pembungkaman gen kromosom X dan MECP2.

Para ilmuwan menguji gagasan pemblokiran miR-106a untuk melemahkan efeknya dan "membangunkan" gen sehat yang diam. Untuk melakukan ini, mereka menggunakan model tikus betina dengan sindrom Rett dan vektor terapi gen yang dikembangkan oleh Profesor Katherine Mayer dari Rumah Sakit Anak Nationwide. Vektor ini mengirimkan molekul DNA khusus yang bertindak sebagai "spons", menarik miR-106a. Hal ini mengurangi ketersediaan miR-106a pada kromosom X, menciptakan jendela terapeutik untuk aktivasi gen dan produksi MeCP2.

Hasil yang mengesankan

Hasilnya mengesankan: tikus yang diberi perlakuan hidup lebih lama, bergerak lebih baik, dan menunjukkan kemampuan kognitif yang lebih tinggi dibandingkan tikus yang tidak diberi perlakuan. Terdapat pula perbaikan signifikan dalam gangguan pernapasan pada tikus yang diberi perlakuan.

"Sel yang sakit itu sendiri mengandung obat untuk kondisinya. Teknologi kami hanya membantunya 'mengingat' kemampuannya untuk mengganti gen yang rusak dengan gen yang berfungsi," jelas Bhatnagar. "Bahkan sedikit ekspresi gen (aktivasi) pun memberikan efek terapeutik."

Yang penting, model tikus sindrom Rett menoleransi pengobatan dengan baik.

"Pendekatan terapi gen kami untuk menonaktifkan kromosom X yang tidak aktif telah menunjukkan perbaikan dramatis dalam berbagai gejala sindrom Rett," kata Bhatnagar. "Anak perempuan dengan sindrom ini memiliki keterbatasan motorik dan kemampuan komunikasi. Mereka mengalami sleep apnea dan kejang. Jika kita dapat membantu mereka berbicara saat lapar atau berjalan untuk mengambil segelas air, hal itu dapat mengubah hidup mereka. Bagaimana jika kita dapat mencegah atau setidaknya mengurangi kejang dan henti napas?"

Sindrom Rett masih belum dapat disembuhkan. Namun, bagi keluarga yang terdampak, penemuan ini memberikan harapan bahwa penyembuhan dapat terwujud di masa mendatang. Pendekatan ini juga mungkin efektif untuk penyakit lain yang disebabkan oleh gen terkait kromosom X.

Sebelum beralih ke uji klinis, para ilmuwan perlu melakukan studi keamanan tambahan untuk menentukan secara akurat efektivitas terapi dan dosisnya.