Diet ketogenik dapat meningkatkan kemanjuran terapi kanker pankreas

Para ilmuwan di Universitas California, San Francisco (UCSF) telah menemukan cara untuk membunuh kanker pankreas pada tikus dengan memberi mereka diet tinggi lemak, atau ketogenik, dan memberi mereka terapi kanker.

Terapi ini memblokir metabolisme lemak, yang merupakan satu-satunya sumber energi bagi sel kanker, sementara tikus tetap menjalani diet ketogenik, dan tumor berhenti tumbuh.

Tim tersebut membuat penemuan yang diterbitkan dalam jurnal Nature, saat mereka mencoba memahami bagaimana tubuh mengelola keberadaan lemak selama puasa.

"Temuan kami membawa kami langsung ke biologi salah satu kanker paling mematikan, kanker pankreas," kata Davide Ruggiero, PhD, profesor dan peneliti American Cancer Society di departemen urologi dan farmakologi seluler dan molekuler UCSF serta penulis senior makalah tersebut.

Tim Ruggiero pertama kali menemukan bagaimana protein yang dikenal sebagai faktor inisiasi translasi eukariotik 4E (eIF4E) mengubah metabolisme tubuh untuk membakar lemak selama berpuasa. EIF4E mengaktifkan tombol yang sama saat hewan menjalani diet ketogenik.

Mereka menemukan bahwa obat antikanker baru yang disebut eFT508, yang saat ini sedang dalam uji klinis, memblokir eIF4E dan jalur ketogenik, sehingga mencegah tubuh memetabolisme lemak. Ketika para ilmuwan menggabungkan obat tersebut dengan diet ketogenik pada model hewan kanker pankreas, sel-sel kanker mulai kekurangan nutrisi.

"Temuan kami mengungkap titik kerentanan yang dapat diobati dengan inhibitor klinis yang sudah kami ketahui aman pada manusia. Kini kami memiliki bukti kuat untuk satu cara menggunakan diet bersama dengan pengobatan kanker yang ada untuk menargetkan tumor secara tepat," kata Ruggiero.

Menggunakan berbagai jenis bahan bakar dalam sel

Orang dapat bertahan hidup tanpa makanan selama berminggu-minggu, sebagian karena tubuh membakar lemak yang tersimpan.

Selama berpuasa, hati mengubah lemak menjadi badan keton, yang digunakan sebagai pengganti glukosa, sumber energi normal tubuh. Tim Ruggiero menemukan bahwa eIF4E di hati menjadi lebih aktif bahkan ketika hati menghentikan aktivitas metabolisme lainnya, yang menunjukkan bahwa faktor tersebut terlibat dalam pembentukan badan keton, suatu proses yang disebut ketogenesis.

“Puasa telah menjadi bagian dari berbagai praktik budaya dan agama selama berabad-abad dan dianggap dapat meningkatkan kesehatan,” kata Haojun Yang, PhD, seorang peneliti pascadoktoral di laboratorium Ruggiero dan penulis pertama penelitian tersebut. “Penemuan kami bahwa puasa mengubah ekspresi gen memberikan penjelasan biologis yang potensial untuk manfaat ini.”

Dengan melacak perubahan dalam berbagai jalur metabolisme selama puasa, para ilmuwan menemukan bahwa eIF4E diaktifkan oleh asam lemak bebas, yang dilepaskan oleh sel-sel lemak pada awal puasa sehingga tubuh memiliki sesuatu untuk dikonsumsi.

“Metabolit yang digunakan tubuh untuk energi juga digunakan sebagai molekul pemberi sinyal selama berpuasa,” kata Ruggiero. “Sebagai seorang ahli biokimia, melihat metabolit bertindak sebagai sinyal adalah hal yang paling menakjubkan.”

Perubahan yang sama di hati—produksi badan keton dari pembakaran lemak, bersama dengan peningkatan aktivitas eIF4E—juga terjadi ketika hewan laboratorium diberi makan makanan ketogenik yang sebagian besar terdiri dari lemak.

Saat itulah "lampu" menyala.

"Begitu kami dapat melihat bagaimana jalur ini bekerja, kami melihat peluang untuk melakukan intervensi," kata Ruggiero.

Titik lemah kanker pankreas

Awalnya, para ilmuwan mengobati kanker pankreas dengan obat antikanker yang disebut eFT508, yang menonaktifkan eIF4E, dalam upaya untuk menghambat pertumbuhan tumor. Akan tetapi, tumor pankreas terus tumbuh, menggunakan sumber bahan bakar lain, seperti glukosa dan karbohidrat.

Mengetahui bahwa kanker pankreas dapat bertahan hidup dengan lemak dan bahwa eIF4E menjadi lebih aktif saat lemak dibakar, para ilmuwan pertama-tama memberi hewan tersebut diet ketogenik, yang memaksa tumor untuk hanya mengonsumsi lemak, dan kemudian memberikan obat antikanker. Dalam konteks ini, obat tersebut mematikan satu-satunya sumber nutrisi bagi sel kanker, dan tumor pun menyusut.

Ruggiero, bersama dengan Kevan Shokat, PhD, profesor farmakologi seluler dan molekuler di UCSF, mengembangkan eFT508 pada tahun 2010-an, dan hasilnya cukup menjanjikan dalam uji klinis. Namun kini ada cara yang jauh lebih ampuh untuk menggunakannya.

"Bidang penelitian telah lama berjuang untuk menghubungkan diet dengan kanker dan pengobatan kanker," kata Ruggiero. "Namun, untuk menghubungkan hal-hal ini secara produktif, Anda harus memahami mekanismenya."

Perawatan untuk jenis kanker lainnya akan memerlukan kombinasi diet dan pengobatan yang berbeda.

"Kami menduga bahwa sebagian besar kanker memiliki kerentanan lain," kata Ruggiero. "Ini adalah dasar bagi cara baru untuk mengobati kanker dengan diet dan terapi yang dipersonalisasi."