Inhibitor seperti obat menunjukkan harapan dalam mencegah influenza

Obat flu yang tersedia saat ini hanya menargetkan virus setelah virus tersebut menginfeksi, tetapi bagaimana jika ada obat yang dapat mencegah infeksi sejak awal? Kini, para ilmuwan di Scripps Institute dan Albert Einstein College of Medicine telah mengembangkan molekul mirip obat yang dapat melakukan hal itu, yaitu mengganggu tahap awal infeksi flu.

Inhibitor ini menghalangi virus memasuki sel pernapasan tubuh dengan secara khusus menargetkan hemaglutinin, protein pada permukaan virus influenza A. Temuan ini, yang dipublikasikan dalam jurnal Proceedings of the National Academy of Sciences, merupakan langkah maju yang penting dalam pengembangan obat yang dapat mencegah infeksi influenza.

"Kami mencoba menargetkan tahap pertama infeksi influenza, karena akan lebih baik untuk mencegah infeksi sejak awal, tetapi molekul-molekul ini juga dapat digunakan untuk menghambat penyebaran virus setelah infeksi," kata penulis utama studi Ian Wilson, DPhil, profesor biologi struktural di The Scripps Institute.

Inhibitor tersebut memerlukan pengoptimalan dan pengujian lebih lanjut sebelum dapat dievaluasi sebagai agen antivirus pada manusia, tetapi para peneliti mengatakan molekul tersebut pada akhirnya dapat membantu mencegah dan mengobati infeksi flu musiman. Dan tidak seperti vaksin, inhibitor tersebut mungkin tidak perlu diperbarui setiap tahun.

Para peneliti sebelumnya mengidentifikasi molekul kecil, F0045(S), dengan kemampuan terbatas untuk mengikat dan menghambat virus influenza H1N1.

"Kami mulai dengan mengembangkan uji pengikatan hemaglutinin berthroughput tinggi yang memungkinkan kami untuk dengan cepat menyaring kumpulan besar molekul kecil dan menemukan senyawa utama F0045(S) melalui proses ini," kata penulis utama studi Dennis Wolan, PhD, ilmuwan utama senior di Genentech dan mantan profesor madya di The Scripps Institute.

Dalam penelitian ini, tim berupaya mengoptimalkan struktur kimia F0045(S) untuk menciptakan molekul dengan sifat mirip obat yang lebih baik dan kemampuan yang lebih spesifik untuk mengikat virus. Sebagai permulaan, lab Wolan menggunakan "SuFEx click chemistry," yang dipelopori oleh peraih Nobel dua kali dan rekan penulis K. Barry Sharpless, PhD, untuk menciptakan pustaka besar kandidat dengan berbagai variasi pada struktur F0045(S) asli. Dengan memindai pustaka ini, para peneliti mengidentifikasi dua molekul — 4(R) dan 6(R) — dengan afinitas pengikatan yang lebih unggul dibandingkan dengan F0045(S).

Laboratorium Wilson kemudian menciptakan struktur kristal sinar-X dari 4(R) dan 6(R) yang terikat pada protein hemaglutinin influenza untuk mengidentifikasi lokasi pengikatan molekul, mekanisme kemampuan pengikatan unggulnya, dan area yang perlu diperbaiki.

"Kami menunjukkan bahwa inhibitor ini mengikat lebih erat pada antigen hemaglutinin virus daripada molekul utama aslinya," kata Wilson. "Dengan menggunakan kimia klik, kami benar-benar memperluas kemampuan senyawa untuk berinteraksi dengan influenza dengan membuatnya menargetkan kantong tambahan pada permukaan antigen."

Ketika para peneliti menguji 4(R) dan 6(R) dalam kultur sel untuk mengonfirmasi sifat antivirus dan keamanannya, mereka menemukan bahwa 6(R) tidak beracun dan memiliki aktivitas antivirus lebih dari 200 kali lipat lebih baik dalam sel dibandingkan dengan F0045(S).

Akhirnya, para peneliti menggunakan pendekatan terarah untuk lebih mengoptimalkan 6(R) dan mengembangkan senyawa 7, yang menunjukkan aktivitas antivirus yang lebih baik.

"Ini adalah penghambat hemaglutinin molekul kecil paling ampuh yang dikembangkan hingga saat ini," kata penulis utama studi Seiya Kitamura, yang mengerjakan proyek tersebut sebagai postdoc di The Scripps Institute dan sekarang menjadi asisten profesor di Albert Einstein College of Medicine.

Dalam penelitian masa depan, tim berencana untuk lebih mengoptimalkan senyawa 7 dan menguji penghambat pada model hewan influenza.

“Dalam hal potensi, akan sulit untuk meningkatkan molekulnya, tetapi ada banyak sifat lain yang perlu dipertimbangkan dan dioptimalkan, seperti farmakokinetik, metabolisme, dan kelarutan dalam air,” kata Kitamura.

Karena inhibitor yang dikembangkan dalam penelitian ini hanya menargetkan strain flu H1N1, para peneliti juga berupaya mengembangkan inhibitor serupa untuk strain flu lainnya, seperti H3N2 dan H5N1.