Mengapa pasien kanker paru yang tidak merokok memiliki hasil yang lebih buruk?

Para peneliti dari University College London (UCL), Francis Crick Institute dan AstraZeneca telah menemukan alasan mengapa pengobatan yang ditargetkan untuk kanker paru-paru non-sel kecil gagal bekerja pada beberapa pasien, terutama mereka yang tidak pernah merokok.

Sebuah studi yang diterbitkan di Nature Communications menunjukkan bahwa sel kanker paru-paru dengan dua mutasi genetik spesifik lebih mungkin menggandakan beban genomnya, yang membantu mereka bertahan dari pengobatan dan mengembangkan resistensi terhadapnya.

Di Inggris, kanker paru-paru merupakan jenis kanker ketiga yang paling umum dan penyebab utama kematian akibat kanker. Sekitar 85% pasien kanker paru-paru menderita kanker paru non-sel kecil (NSCLC), dan merupakan jenis yang paling umum pada pasien yang tidak pernah merokok. Jika dipertimbangkan secara terpisah, kanker paru-paru pada "orang yang tidak pernah merokok" merupakan penyebab kematian akibat kanker kelima yang paling umum di seluruh dunia.

Mutasi genetik yang paling umum ditemukan pada NSCLC melibatkan gen reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), yang memungkinkan sel kanker tumbuh lebih cepat. Gen ini ditemukan pada sekitar 10-15% kasus NSCLC di Inggris, terutama pada pasien yang tidak pernah merokok.

Kelangsungan hidup bergantung pada stadium kanker, dan hanya sekitar sepertiga pasien dengan NSCLC stadium IV dan mutasi EGFR yang bertahan hidup selama tiga tahun.

Perawatan kanker paru-paru yang menargetkan mutasi ini, yang dikenal sebagai inhibitor EGFR, telah ada selama lebih dari 15 tahun. Namun, sementara tumor kanker beberapa pasien menyusut dengan inhibitor EGFR, pasien lain, terutama mereka yang memiliki mutasi tambahan pada gen p53 (yang berperan dalam menekan tumor), tidak merespons pengobatan dan memiliki tingkat kelangsungan hidup yang jauh lebih buruk. Namun, para ilmuwan dan dokter belum dapat menjelaskan mengapa demikian.

Untuk menemukan jawabannya, para peneliti menganalisis ulang data dari uji coba inhibitor EGFR terbaru dari AstraZeneca, osimertinib. Mereka mengamati hasil pemindaian awal dan hasil pemindaian tindak lanjut pertama yang diambil setelah beberapa bulan pengobatan pada pasien dengan mutasi EGFR atau mutasi EGFR dan p53.

Tim membandingkan setiap tumor dalam pemindaian, jauh lebih banyak daripada yang diukur dalam studi awal. Mereka menemukan bahwa pada pasien dengan mutasi EGFR saja, semua tumor menyusut sebagai respons terhadap pengobatan. Namun pada pasien dengan kedua mutasi, sementara beberapa tumor menyusut, yang lain tumbuh, bukti adanya resistensi cepat terhadap obat. Jenis respons ini, di mana beberapa tetapi tidak semua area kanker menyusut sebagai respons terhadap pengobatan obat dalam satu pasien, dikenal sebagai "respons campuran," dan ini menghadirkan tantangan bagi ahli onkologi yang merawat pasien kanker.

Untuk menyelidiki mengapa beberapa tumor pada pasien ini lebih rentan terhadap resistansi obat, tim tersebut kemudian memeriksa model tikus dengan mutasi EGFR dan p53. Mereka menemukan bahwa di dalam tumor yang resistan pada tikus ini, lebih banyak sel kanker yang menggandakan beban genomiknya, sehingga menghasilkan salinan ekstra dari semua kromosomnya.

Para peneliti kemudian merawat sel kanker paru-paru di laboratorium, beberapa dengan hanya satu mutasi EGFR dan yang lainnya dengan kedua mutasi, dengan penghambat EGFR. Mereka menemukan bahwa setelah lima minggu terpapar obat, persentase sel yang secara signifikan lebih tinggi dengan mutasi ganda dan beban genomik ganda telah berkembang biak menjadi sel-sel baru yang resistan terhadap obat tersebut.

Profesor Charles Swanton, dari University College London dan Francis Crick Institute, berkata: "Kami telah menunjukkan mengapa mutasi p53 dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk pada pasien kanker paru-paru yang bukan perokok, yang merupakan kombinasi mutasi EGFR dan p53 yang memungkinkan genom diduplikasi. Hal ini meningkatkan risiko berkembangnya sel yang resistan terhadap obat melalui ketidakstabilan kromosom."

Pasien dengan kanker paru non-sel kecil sudah diuji untuk mutasi EGFR dan p53, tetapi saat ini belum ada uji standar untuk mendeteksi keberadaan duplikasi genom secara keseluruhan. Para peneliti sudah mencari cara untuk mengembangkan uji diagnostik untuk penggunaan klinis.

Dr Crispin Highley, dari University College London dan konsultan onkologi di University Hospitals London, mengatakan: "Begitu kami dapat mengidentifikasi pasien dengan mutasi EGFR dan p53 yang tumornya menunjukkan duplikasi genom secara keseluruhan, kami akan dapat merawat pasien ini secara lebih selektif. Ini dapat berarti pengawasan yang lebih intensif, radioterapi atau ablasi lebih awal untuk menargetkan tumor yang resistan, atau penggunaan kombinasi inhibitor EGFR seperti osimertinib dengan obat lain termasuk kemoterapi."