Metformin Ditinjau Kembali: Jalur Otak yang Mendasari Efek Antidiabetiknya

Meskipun metformin telah menjadi pengobatan utama untuk diabetes tipe 2 selama lebih dari 60 tahun, para peneliti masih belum memiliki pemahaman penuh tentang cara kerjanya.

Para ilmuwan di Baylor College of Medicine, bersama dengan rekan-rekan internasional, telah menemukan faktor yang sebelumnya tidak diketahui yang memediasi efek metformin yang signifikan secara klinis: otak. Dengan mengidentifikasi keterlibatan jalur otak dalam aksi antidiabetik metformin, para peneliti telah membuka kemungkinan baru untuk pengobatan diabetes yang lebih efektif dan tepat.

Studi ini diterbitkan dalam jurnal Science Advances.

"Metformin telah lama diyakini dapat menurunkan kadar glukosa darah, terutama dengan menghambat produksinya di hati. Beberapa penelitian menunjukkan efeknya melalui usus," kata penulis utama Dr. Makoto Fukuda, asisten profesor pediatri (divisi nutrisi) di Baylor College of Medicine.

Kami memutuskan untuk mempelajari otak karena otak dikenal sebagai pengatur penting metabolisme glukosa di seluruh tubuh. Kami ingin mengetahui apakah dan bagaimana otak terlibat dalam efek anti-diabetes metformin.

Tim berfokus pada protein kecil bernama Rap1, yang ditemukan di area spesifik otak yang disebut hipotalamus ventromedial (VMH). Para peneliti menemukan bahwa kemampuan metformin untuk menurunkan gula darah pada dosis yang relevan secara klinis bergantung pada penonaktifan Rap1 di area otak ini.

Untuk menguji hal ini, Fukuda dan rekan-rekannya menggunakan tikus yang dimodifikasi secara genetik yang tidak memiliki Rap1 di VMH. Tikus-tikus ini diberi makan makanan tinggi lemak untuk meniru diabetes tipe 2. Ketika diberikan metformin dosis rendah, obat tersebut tidak menurunkan kadar glukosa. Namun, obat diabetes lainnya, seperti insulin dan agonis GLP-1, tetap efektif.

Untuk lebih memastikan peran otak, para peneliti menyuntikkan mikrodosis metformin langsung ke otak tikus diabetes. Hasilnya adalah penurunan kadar gula darah yang signifikan — bahkan pada dosis yang ribuan kali lebih rendah daripada dosis oral.

"Kami juga mengamati sel-sel mana di VMH yang terlibat dalam kerja metformin," kata Fukuda. "Kami menemukan bahwa neuron SF1 teraktivasi ketika metformin memasuki otak, yang menunjukkan bahwa neuron-neuron tersebut terlibat langsung dalam mekanisme kerja obat."

Dengan menggunakan irisan otak, para ilmuwan merekam aktivitas listrik neuron-neuron ini. Metformin mengaktifkan sebagian besar neuron tersebut, tetapi hanya dengan adanya Rap1. Pada tikus yang kekurangan Rap1 pada neuron-neuron ini, metformin tidak berpengaruh, menunjukkan bahwa Rap1 diperlukan agar metformin dapat "mengaktifkan" sel-sel otak ini dan menurunkan kadar glukosa.

"Penemuan ini mengubah cara kita memandang metformin," ujar Fukuda. "Metformin tidak hanya bekerja di hati dan usus, tetapi juga di otak. Kami menemukan bahwa meskipun hati dan usus membutuhkan konsentrasi obat yang tinggi, otak merespons dosis yang sangat rendah."

Meskipun sedikit obat antidiabetik yang memengaruhi otak, penelitian ini menunjukkan bahwa metformin yang digunakan secara luas melakukannya sepanjang waktu.

"Temuan ini membuka pintu bagi pengobatan diabetes baru yang secara langsung menargetkan jalur otak ini," kata Fukuda.
"Selain itu, metformin diketahui memiliki efek menguntungkan tambahan, seperti memperlambat penuaan otak. Kami berencana untuk mempelajari apakah jalur pensinyalan Rap1 yang sama di otak bertanggung jawab atas efek ini."