Obat LM11A-31 memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer dalam uji coba

Dalam studi terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Nature Medicine, para ilmuwan melakukan studi fase 2a acak, double-blind, terkontrol plasebo untuk memeriksa keamanan dan kemanjuran LM11A-31 dalam pengobatan penyakit Alzheimer (AD) melalui modulasi reseptor neurotrofin p75 (p75NTR).

AD yang terjadi pada akhir hayat merupakan bentuk demensia yang paling umum, ditandai dengan kegagalan sinaptik, degenerasi, dan hilangnya sel saraf. Meskipun dua obat utama untuk pengobatan AD menargetkan akumulasi protein amiloid-β atau tau yang abnormal, obat-obatan tersebut hanya mengatasi sebagian dari patofisiologi. Pendekatan lain melibatkan penargetan reseptor dan jaringan pensinyalan yang memengaruhi jalur biologis fundamental. Studi praklinis menunjukkan bahwa modulasi p75NTR dengan molekul kimia kecil yang baru, LM11A-31, mengurangi hilangnya sinaptik yang disebabkan oleh amiloid dan tau yang abnormal.

Deskripsi penelitian

Dalam uji klinis acak ini, para peneliti memeriksa apakah LM11A-31 dapat memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer dengan memodulasi p75NTR pada manusia.

Peserta studi diberi kapsul oral LM11A-31 dengan dosis 200 mg dan 400 mg atau plasebo dalam rasio 1:1:1 kepada 242 pasien dengan asma ringan hingga sedang selama 26 minggu. Peserta memiliki penyakit Alzheimer yang dikonfirmasi secara biologis (kadar protein β amiloid 42 (Aβ42) cairan serebrospinal di bawah 550 ng/L atau rasio Aβ42:β40 di bawah 0,89) yang didiagnosis menurut kriteria McKhann, dengan skor Mini-Psychiatric Examination (MMSE) 18 hingga 26, skor Geriatric Depression Scale (GDS) di bawah 5,0, skor Hachinski Ischemic Scale (HIS) yang dimodifikasi ≤ 4,0, pendidikan formal ≥ 8 tahun, dan penurunan kognitif sebelumnya ≥ 6 bulan.

Peserta yang memenuhi syarat telah mengonsumsi inhibitor asetilkolinesterase (AChEI) atau antagonis reseptor NMDA parsial selama ≥ 3 bulan sebelum mengikuti studi. Mereka tidak mengonsumsi obat-obatan terlarang seperti antipsikotik, benzodiazepin, obat antiepilepsi, obat penenang, antihipertensi yang bekerja secara sentral, nootropik (kecuali ginkgo biloba), atau analgesik yang mengandung opioid.

Hasil utama dari penelitian ini adalah keamanan dan tolerabilitas, yang dinilai menggunakan Columbia Suicidal Thoughts and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), tanda-tanda vital, tekanan darah, dan parameter hematologi. Pencitraan resonansi magnetik struktural (cMRI), fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET), dan biomarker cairan serebrospinal (CSF) digunakan untuk menilai hasil kognitif sekunder. Pengukuran AD meliputi tau terfosforilasi Thr181, protein tau total, Aβ40, Aβ42, dan aktivitas AChE. Tim menggunakan uji neuropsikologis khusus untuk menilai hasil kognitif sekunder pada awal, minggu ke-12, dan ke-26.

Hasil penelitian

Studi tersebut menemukan bahwa LM11A-31 aman dan dapat ditoleransi dengan baik, tanpa masalah keamanan yang signifikan. Efek samping yang paling umum termasuk sakit kepala, diare, eosinofilia, dan nasofaringitis, dengan masalah gastrointestinal dan eosinofilia menjadi alasan utama penghentian. Terdapat lebih banyak penghentian pada kelompok 400 mg dibandingkan dengan kelompok 200 mg dan plasebo. MRI tidak mengungkapkan masalah keamanan, termasuk kelainan terkait amiloid. Tidak ada perbedaan signifikan dalam skor kognitif atau kelainan amiloid antara kedua kelompok pengobatan.

A. Analisis kovarians model campuran dua arah meneliti interaksi antara pengobatan (obat atau plasebo) dan waktu (sebelum atau sesudah pengobatan). Kontras-t satu sisi yang meneliti hipotesis interaksi (obat memperlambat perkembangan dibandingkan dengan plasebo) menunjukkan bahwa pengobatan LM11A-31 memperlambat degenerasi longitudinal (panel kiri) dan hipometabolisme glukosa (panel kanan) pada kelompok obat (cMRI, n = 127; PET, n = 121) dibandingkan dengan kelompok plasebo (cMRI, n = 66; PET, n = 62). Voksel yang menunjukkan interaksi ini ditunjukkan pada ambang batas yang tidak dikoreksi sebesar P < 0,05 (magenta) pada permukaan kortikal khusus populasi. Belahan kiri dan kanan ditunjukkan pada baris atas dan bawah, berturut-turut. Wilayah otak yang menunjukkan interaksi yang tidak konsisten dengan hipotesis ditunjukkan pada Gambar 7 dalam Data Tambahan.
B. Jumlah total voksel di daerah otak AD rentan yang telah ditentukan sebelumnya (total luas diagram lingkaran) yang menunjukkan interaksi yang sejalan dengan hipotesis (magenta) atau interaksi yang tidak konsisten dengan hipotesis (kuning) dalam setiap modalitas pencitraan (cMRI, panel kiri; PET FDG, panel kanan) pada ambang batas yang semakin liberal dari P < 0,01 dan P < 0,05 yang tidak dikoreksi. Simulasi Monte Carlo menunjukkan bahwa rasio voksel yang menunjukkan efek yang sejalan dengan hipotesis versus yang tidak konsisten dengan hipotesis secara signifikan lebih tinggi daripada yang diamati berdasarkan data yang dihasilkan secara acak untuk cMRI dan PET (P < 0,001 untuk setiap modalitas; uji dua sisi).

LM11A-31 secara efektif mengurangi peningkatan CSF Aβ42 dan Aβ40 dibandingkan dengan kelompok plasebo. Obat tersebut juga menunjukkan pengurangan median perubahan persentase tahunan pada biomarker protein presinaptik SNAP25 dan penurunan biomarker postsinaptik NG, yang menunjukkan perlambatan hilangnya koneksi presinaptik dan postsinaptik. LM11A-31 juga mengurangi peningkatan YKL40, yang menyebabkan penurunan skor MMSE dan peningkatan skor ADAS-Cog-13. Obat tersebut juga mengurangi hilangnya materi abu-abu di lobus frontal dan korteks parietal posterior serta penurunan metabolisme glukosa di area seperti korteks entorhinal, korteks temporal, hipokampus, korteks insular, dan korteks prefrontal.

Kesimpulan

Studi ini menyimpulkan bahwa modulasi p75NTR oleh LM11A-31 cocok untuk uji klinis yang lebih besar. LM11A-31 memenuhi titik akhir keamanan utama dan ditoleransi dengan baik pada pasien dengan AD ringan hingga berat. Hasil penelitian menunjukkan perlunya penelitian lebih lanjut dengan durasi pengobatan yang lebih lama untuk mengevaluasi potensi molekul kecil dalam mengatur p75NTR sebagai terapi pengubah penyakit pada AD. Studi ini menunjukkan bahwa LM11A-31 secara signifikan memengaruhi beberapa biomarker, termasuk Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG, dan YKL40, yang menunjukkan perlambatan perkembangan patologis. Penelitian selanjutnya dapat mengevaluasi indikator kesehatan glia tambahan.