Para ilmuwan telah menciptakan senyawa 'bunglon' untuk mengobati kanker otak yang resistan terhadap obat

Sebuah studi baru oleh para ilmuwan Universitas Yale menjelaskan bagaimana senyawa kimia baru menyerang tumor otak yang resistan terhadap obat tanpa merusak jaringan sehat di sekitarnya.

Penelitian ini, yang diterbitkan dalam Jurnal Masyarakat Kimia Amerika, merupakan langkah penting dalam pengembangan apa yang disebut "senyawa bunglon" yang dapat digunakan untuk melawan berbagai kanker berbahaya.

Glioma berkembang pada sekitar 6,6 per 100.000 orang setiap tahun dan pada 2,94 per 100.000 orang pada usia 14 tahun. Tidak termasuk metastasis dari kanker lain yang mencapai sistem saraf pusat, glioma mencakup 26% dari semua tumor otak (tumor otak primer) dan 81% dari semua tumor otak ganas.

Selama puluhan tahun, pasien glioblastoma telah diobati dengan obat yang disebut temozolomide. Namun, sebagian besar pasien mengembangkan resistensi terhadap temozolomide dalam waktu satu tahun. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun untuk pasien glioblastoma kurang dari 5%.

Pada tahun 2022, ahli kimia Yale Seth Herzon dan ahli onkologi radiasi Dr. Ranjit Bindra mengembangkan strategi baru untuk mengobati glioblastoma secara lebih efektif. Mereka menciptakan kelas molekul antikanker yang disebut senyawa bunglon yang memanfaatkan cacat pada protein perbaikan DNA yang dikenal sebagai O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT).

Banyak sel kanker, termasuk glioblastoma, tidak memiliki protein MGMT. Senyawa bunglon baru dirancang untuk merusak DNA pada sel tumor yang tidak memiliki MGMT.

Senyawa bunglon memicu kerusakan DNA dengan menyimpan lesi primer pada DNA yang seiring waktu berkembang menjadi lesi sekunder yang sangat beracun yang dikenal sebagai ikatan silang antaruntai. MGMT melindungi DNA jaringan sehat dengan memperbaiki lesi primer sebelum dapat berkembang menjadi ikatan silang antaruntai yang mematikan.

Untuk studi baru mereka, rekan penulis Herzon dan Bindra berfokus pada bunglon utama mereka, KL-50.

"Kami menggunakan kombinasi kimia sintetis dan studi biologi molekuler untuk menjelaskan dasar molekuler dari pengamatan kami sebelumnya, serta kinetika kimia yang memberikan selektivitas unik dari senyawa ini," kata Herzon, Profesor Kimia Milton Harris di Yale. "Kami menunjukkan bahwa KL-50 unik karena membentuk ikatan silang DNA hanya pada tumor dengan perbaikan DNA yang rusak. Ia menyelamatkan jaringan yang sehat."

Sumber: Jurnal American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Para peneliti menunjukkan bahwa itu adalah perbedaan yang signifikan. Sejumlah senyawa antikanker lainnya telah dirancang untuk memicu ikatan silang antar untai, tetapi senyawa tersebut tidak selektif terhadap sel tumor, sehingga membatasi kegunaannya.

Rahasia keberhasilan KL-50 adalah waktunya, para peneliti mencatat. KL-50 membentuk ikatan silang antar untai lebih lambat daripada ikatan silang lainnya. Penundaan ini memberi sel-sel sehat cukup waktu untuk menggunakan MGMT guna mencegah terbentuknya ikatan silang.

"Profil unik ini menunjukkan potensinya untuk pengobatan glioblastoma yang resistan terhadap obat, suatu area dengan kebutuhan besar yang belum terpenuhi di klinik," kata Bindra, Profesor Radiologi Terapi Harvey dan Kate Cushing di Fakultas Kedokteran Yale. Bindra juga merupakan direktur ilmiah Chenevert Family Brain Tumor Center di Rumah Sakit Smilo.

Herzon dan Bindra mengatakan penelitian mereka menyoroti pentingnya mempertimbangkan laju modifikasi DNA kimia dan perbaikan DNA biokimia. Mereka yakin bahwa mereka dapat menggunakan strategi ini untuk mengembangkan pengobatan kanker lain yang mengandung cacat perbaikan DNA terkait tumor tertentu.