Para ilmuwan telah menemukan perubahan biologis utama terkait usia pada usia 40-an dan 60-an

Dalam studi terkini yang dipublikasikan di Nature Aging, para peneliti dari Singapura dan AS melakukan profil kohort longitudinal komprehensif (n=108) menggunakan teknik multiomik mutakhir untuk mengidentifikasi dinamika nonlinier penuaan manusia. Kohort studi tersebut mencakup penduduk California berusia 25 hingga 75 tahun, yang diikuti hingga 6,8 tahun (median 1,7 tahun).

Studi ini menemukan bahwa hanya 6,6% penanda molekuler menunjukkan perubahan linear seiring bertambahnya usia, sementara proporsi yang signifikan – 81% – menunjukkan pola non-linear, yang menyoroti kompleksitas proses penuaan. Analisis penanda molekuler mengungkapkan bahwa penuaan manusia bukanlah proses linear, dengan gangguan dramatis dalam jalur biologis tertentu yang diamati sekitar usia 44 dan 60 tahun, seperti metabolisme alkohol dan lipid pada usia 40 tahun dan metabolisme karbohidrat dan regulasi imun pada usia 60 tahun. Temuan ini memberikan wawasan yang belum pernah terjadi sebelumnya ke dalam jalur biologis dan molekuler yang terkait dengan penuaan manusia dan merupakan langkah maju yang signifikan dalam mengidentifikasi intervensi terapeutik terhadap penyakit kronis yang berkaitan dengan usia.

Penuaan didefinisikan sebagai penurunan fungsi fisiologis yang terkait dengan usia, yang dikaitkan dengan risiko dan perkembangan penyakit kronis seperti diabetes, neurodegenerasi, kanker, dan penyakit kardiovaskular.

Studi terkini yang menggunakan teknologi omik berthroughput tinggi berbasis sistem modern menunjukkan bahwa, bertentangan dengan kepercayaan sebelumnya, penuaan bukanlah proses linear. Studi ini menggunakan analisis transkriptomik, proteomik, metabolomik, dan mikrobioma untuk mengeksplorasi kompleksitas penuaan pada tingkat molekuler. Ambang batas usia tertentu dapat berfungsi sebagai momen penting yang sesuai dengan perubahan nonlinier yang signifikan dalam metabolisme dan profil molekuler. Misalnya, penyakit neurodegeneratif dan penyakit kardiovaskular menunjukkan puncak prevalensi yang signifikan pada populasi sekitar usia 40 dan 60 tahun.

Meskipun pengetahuan ini tergolong baru, literatur sejauh ini berfokus pada biologi penuaan, dengan asumsi bahwa penuaan adalah proses linear. Pendekatan ini mungkin telah mengaburkan wawasan mekanistik yang dibutuhkan untuk mengembangkan intervensi terapeutik terhadap penyakit yang berkaitan dengan usia, sehingga menghambat pencapaian perpanjangan umur dan kesehatan manusia di usia lanjut.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengatasi kesenjangan dalam literatur dengan menggunakan serangkaian metode pembuatan profil multiomik yang mendalam untuk memeriksa perubahan spesifik dalam jalur biologis dan molekuler yang terkait dengan berbagai kelompok usia orang dewasa. Penelitian ini dilakukan pada sekelompok relawan dewasa yang sehat dari California, AS, berusia 25 hingga 75 tahun. Peserta yang memenuhi syarat untuk penelitian ini tidak memiliki riwayat klinis penyakit kronis seperti anemia, penyakit kardiovaskular, kanker, gangguan kejiwaan, atau operasi bariatrik.

Selama pengumpulan data awal, uji supresi insulin yang dimodifikasi, uji glukosa plasma puasa, dan uji hemoglobin A1C (HbA1C) dilakukan untuk menentukan resistensi insulin, diabetes, dan kadar glukosa rata-rata pada peserta. Selain itu, indeks massa tubuh (IMT) peserta dicatat pada saat masuk dan tindak lanjut penelitian.

Penelitian ini melibatkan 108 peserta (51,9% perempuan) berusia 25 hingga 75 tahun (median 55,7). Peserta memberikan sampel untuk data multiomik setiap 3-6 bulan (median tindak lanjut adalah 1,7 tahun, maksimum 6,8 tahun). Analisis longitudinal yang ketat ini memungkinkan para peneliti untuk menangkap perubahan molekuler linear dan non-linear yang terkait dengan penuaan. Hasil multiomik menyoroti pentingnya pendekatan non-linear untuk mengkarakterisasi penuaan biologis, yang menunjukkan bahwa dari molekul yang diperiksa, hanya 6,6% yang menunjukkan perubahan linear yang terkait dengan usia, sementara 81% menunjukkan pola non-linear.

Pola molekuler ini sangat konsisten di seluruh tujuh studi multiomik, yang menunjukkan implikasi biologis yang mendalam. Pendekatan pengelompokan lintasan yang digunakan untuk mengelompokkan molekul berdasarkan kesamaan temporalnya mengungkapkan keberadaan tiga kluster berbeda (kluster 5, 2, dan 4).

Yang pertama mencakup modul transkriptomik yang terkait dengan mRNA dan autofagi, yang menunjukkan peningkatan tajam pada usia sekitar 60 tahun. Jalur ini mempertahankan homeostasis seluler dan menunjukkan peningkatan risiko penyakit yang terkait dengan penuaan. Kelompok kedua mencakup jalur metabolisme fenilalanina, yang mencakup kadar glukosa serum/plasma dan kadar nitrogen urea darah, yang meningkat secara signifikan pada usia sekitar 60 tahun, yang menunjukkan penurunan fungsi ginjal dan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular. Kelompok ketiga mencakup jalur yang terkait dengan metabolisme kafein dan biosintesis asam lemak tak jenuh, yang penting untuk kesehatan kardiovaskular.

Untuk lebih memahami puncak mikrobioma dan disregulasi molekul selama penuaan, para peneliti menggunakan algoritma analisis jendela geser ekspresi diferensial (DE-SWAN) yang dimodifikasi. Hasil analisis menyoroti keberadaan dua puncak (ridges) berbeda yang sesuai dengan usia sekitar 40 dan 60 tahun, yang konsisten di semua profil multiomik (terutama proteomik). Modul puncak pertama terkait erat dengan metabolisme alkohol dan lipid, sedangkan modul puncak kedua dikaitkan dengan gangguan sistem imun, fungsi ginjal, dan metabolisme karbohidrat.

Studi ini menyoroti sifat nonlinier yang tinggi dari proses biologis dan molekuler yang terkait dengan penuaan manusia, seperti yang ditunjukkan dalam tujuh studi multiomik yang berbeda. Studi ini penting karena lebih lanjut mengidentifikasi pola-pola spesifik dalam proses penuaan yang meningkat tajam sekitar usia 40 dan 60 tahun, yang berhubungan dengan disregulasi metabolisme alkohol dan lipid yang signifikan secara biologis (pada usia 40 tahun) dan disfungsi imun, fungsi ginjal, dan metabolisme karbohidrat (pada usia 60 tahun).

"Data dan pendekatan multiomik yang kaya ini memberikan pemahaman yang lebih mendalam tentang proses penuaan yang kompleks, yang kami yakini memberikan nilai tambah pada penelitian yang ada. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi dan memperluas temuan ini, mungkin menggunakan kelompok yang lebih besar untuk menangkap kompleksitas penuh dari penuaan."