Para ilmuwan telah mengidentifikasi penanda genetik gangguan bipolar

Gangguan bipolar adalah penyakit mental yang ditandai dengan perubahan suasana hati yang ekstrem, dengan episode depresi dan manik yang bergantian. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa gangguan bipolar memiliki komponen genetik yang kuat dan merupakan salah satu penyakit kejiwaan yang paling mudah diwariskan.

Untuk lebih memahami faktor genetik yang meningkatkan risiko perkembangan gangguan mental ini, para ahli saraf dan genetika telah melakukan sejumlah studi asosiasi genom-lebar (GWAS). Studi-studi ini pada dasarnya bertujuan untuk mengidentifikasi area spesifik genom manusia yang terkait dengan peningkatan risiko perkembangan gangguan bipolar — area ini juga disebut lokus risiko BD.

Meskipun penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi banyak wilayah tersebut, polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) penyebab gangguan ini sebagian besar masih belum diketahui. Varian genetik ini berkontribusi langsung terhadap gangguan bipolar, alih-alih sekadar penanda terkait.

Para peneliti di Fakultas Kedokteran Icahn di Mount Sinai dan institusi lainnya baru-baru ini melakukan studi baru untuk mengidentifikasi SNP yang secara langsung berkontribusi terhadap risiko perkembangan penyakit ini. Temuan mereka, yang dipublikasikan di jurnal Nature Neuroscience, diperoleh dengan menganalisis kumpulan data genetik besar menggunakan berbagai teknik statistik, termasuk metode "fine-mapping".

"Penelitian ini merupakan hasil dari upaya jangka panjang untuk lebih memahami arsitektur genetik gangguan bipolar," ujar Maria Koromina, penulis utama makalah ini, kepada Medical Xpress. "Studi GWAS sebelumnya telah mengidentifikasi 64 wilayah genom yang terkait dengan gangguan bipolar, tetapi varian penyebab dan gen di dalam wilayah ini seringkali masih belum diketahui."

Tujuan utama penelitian ini adalah mengidentifikasi SNP kausal potensial yang meningkatkan risiko perkembangan gangguan bipolar, serta gen yang terkait dengannya. Para peneliti menganalisis data yang dikumpulkan oleh Psychiatric Genome Consortium (PGC), sebuah inisiatif internasional besar yang didirikan pada tahun 2007. PGC mengumpulkan data genetik dan medis dari ribuan orang keturunan Eropa dengan penyakit mental, serta individu sehat.

“Untuk memeriksa varian genetik yang berkontribusi terhadap risiko gangguan bipolar, kami menerapkan metode pemetaan halus pada data GWAS dari sekitar 41.917 kasus bipolar dan 371.549 kontrol keturunan Eropa,” jelas Koromina.

Kami kemudian mengintegrasikan temuan ini dengan data epigenomik spesifik sel otak dan berbagai lokus sifat kuantitatif (QTL) untuk memahami bagaimana varian genetik memengaruhi ekspresi gen, penyambungan, atau metilasi. Pendekatan gabungan ini memungkinkan kami mengidentifikasi varian genetik yang lebih mungkin berkontribusi terhadap risiko gangguan bipolar dan mencocokkannya dengan gen kandidat dengan tingkat keyakinan yang lebih tinggi.

Dengan menggunakan pemetaan halus, Koromina dan rekan-rekannya berhasil mempersempit wilayah genom yang diidentifikasi dalam studi sebelumnya, dan akhirnya mengidentifikasi 17 SNP yang paling mungkin terkait dengan peningkatan risiko perkembangan gangguan tersebut. Mereka juga menghubungkan SNP ini dengan gen spesifik yang mengatur perkembangan otak dan pensinyalan antar neuron.

"Kami mengidentifikasi beberapa kemungkinan varian penyebab dan menghubungkannya dengan gen yang diketahui berperan dalam perkembangan saraf dan pensinyalan sinaptik, termasuk SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A, dan FURIN," kata Koromina.

"Yang perlu diperhatikan, tiga gen ini juga diekspresikan secara tinggi dalam sel-sel usus, mendukung hubungan genetik antara sumbu mikrobiota-usus-otak dan gangguan bipolar. Kami juga menunjukkan bahwa menggabungkan efek pemetaan halus ke dalam skor risiko poligenik (PRS) meningkatkan akurasi prediktifnya, terutama di seluruh kelompok etnis."

Temuan Koromina dan rekan-rekannya semakin memajukan pemahaman kita tentang gangguan bipolar dan dasar genetiknya. Para ilmuwan berharap penelitian mereka akan menginspirasi penelitian lebih lanjut yang bertujuan mempelajari varian genetik yang teridentifikasi. Di masa mendatang, penelitian mereka juga dapat berkontribusi pada pengembangan strategi terapi yang mempertimbangkan profil genetik unik setiap pasien.

"Studi di masa mendatang dapat berfokus pada validasi fungsional gen dan varian prioritas menggunakan model seperti sel saraf yang diedit CRISPR dan organoid otak," tambah Koromina. "Eksperimen ini akan membantu menentukan bagaimana tepatnya varian-varian ini memengaruhi regulasi gen dan fungsi saraf. Pada akhirnya, tujuan kami adalah mengubah data genetik ini menjadi alat untuk terapi yang dipersonalisasi."