Para ilmuwan telah merevisi mekanisme molekuler penyakit Parkinson

Protein sinuklein, yang bertanggung jawab atas pembentukan endapan amiloid pada penyakit Parkinson, ada dalam bentuk polimer dalam sel-sel sehat, dan untuk membentuk endapan amiloid yang toksik, protein tersebut harus terlebih dahulu meninggalkan kompleks protein normal.

Penyakit neurodegeneratif biasanya dikaitkan dengan pembentukan amiloid - endapan protein yang terlipat secara tidak benar dalam sel saraf. Fungsi molekul protein yang benar sepenuhnya bergantung pada susunan spasialnya, atau lipatan, dan gangguan dalam struktur tiga dimensi protein biasanya menyebabkan penyakit dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Metode pelipatan yang berbeda dapat menyebabkan "penempelan" molekul protein secara timbal balik dan pembentukan endapan, untaian amiloid, yang akhirnya menghancurkan sel.

Pada penyakit Parkinson, endapan amiloid dalam neuron yang disebut badan Lewy terutama terdiri dari protein alfa-sinuklein. Telah lama diyakini bahwa alfa-sinuklein terdapat dalam neuron sehat dalam bentuk monomerik yang sangat mudah larut, tetapi ketika struktur 3D-nya terganggu (misalnya, oleh mutasi), molekul-molekulnya mulai mengalami oligomerisasi tak terkendali - saling menempel dalam bentuk kompleks, membentuk endapan amiloid.

Para peneliti di Brigham and Women's Hospital di Boston dan Harvard Medical School mengatakan bahwa ini adalah kesalahpahaman yang sudah lama ada. Mereka percaya bahwa sel-sel yang sehat tidak mengandung molekul sinuklein tunggal, melainkan kompleks besar yang sangat mudah larut. Dalam keadaan ini, protein terlindungi dari adhesi diri dan presipitasi yang tidak terkendali.

Bagaimana sinuklein berhasil mengelabui komunitas ilmiah selama ini? Seperti yang ditulis penulis dalam jurnal Nature, para ilmuwan, dalam arti tertentu, harus menyalahkan diri mereka sendiri. Sinuklein diolah dengan metode yang sangat keras untuk waktu yang lama: salah satu ciri khasnya adalah ketahanannya terhadap denaturasi termal dan deterjen kimia. Ia tidak menggumpal atau mengendap bahkan saat direbus. (Dan semua orang tahu apa yang terjadi pada protein saat direbus - seperti merebus telur.) Sebagian besar karena ini, semua orang percaya bahwa dalam sel hidup, ia ada sebagai molekul tunggal yang sangat larut yang tidak mudah mengalami oligomerisasi dan mengendap. Karena alasan teknis semata, lebih mudah untuk mengisolasinya dari sel dalam kondisi yang keras, dan oleh karena itu ia selalu diamati sebagai molekul tunggal monomerik, karena interaksi antarmolekul terganggu. Namun, ketika para ilmuwan mencoba mengekstraksi protein dari bahan biologis menggunakan metode yang lebih lembut, mereka menemukan bahwa dalam sel yang sehat, sinuklein ada sebagai tetramer, atau empat molekul protein yang saling terkait.

Penting juga bagi para peneliti untuk menggunakan darah dan sel saraf manusia untuk mengisolasi dan mempelajari sinuklein, daripada bekerja dengan bakteri untuk mendapatkan protein tersebut. Percobaan menunjukkan bahwa protein dalam bentuk tetramerik sangat tahan terhadap agregasi dan presipitasi: selama seluruh percobaan, yang berlangsung selama 10 hari, tetramer sinuklein tidak menunjukkan kecenderungan untuk membentuk apa pun yang bersifat amiloid. Sebaliknya, monomer sinuklein mulai membentuk gugus karakteristik hanya setelah beberapa hari, yang pada akhir percobaan telah terbentuk menjadi untaian amiloid yang sebenarnya.

Oleh karena itu, para peneliti menyimpulkan, agar terjadi presipitasi, sinuklein harus terlebih dahulu dimonomerisasi, meninggalkan kompleks tetramerik. Ini berarti perlu mempertimbangkan kembali metode terapi yang biasa digunakan pada penyakit Parkinson. Jika sebelumnya semua upaya diarahkan untuk mencegah polimerisasi sinuklein, maka berdasarkan hasil yang diperoleh, perlu dilakukan tindakan yang sebaliknya: menjaga protein dalam keadaan polimer "sehat" dan mencegah molekul meninggalkan kompleks tetramerik, sehingga tidak memiliki kesempatan untuk saling menempel secara acak dan membentuk endapan amiloid yang terkenal.

[ 1 ], [ 2 ]