Penemuan baru dapat mengarah pada pengobatan yang lebih efektif untuk leukemia yang resistan terhadap obat

Para ilmuwan dari Duke-NUS Medical School dan rekan-rekannya telah mengidentifikasi variasi genetik bawaan yang umum di antara orang Asia Timur yang berkontribusi terhadap resistensi obat dan percepatan pertumbuhan sel kanker pada pasien dengan leukemia myeloid kronis. Untuk mengatasi hal ini, tim telah mengembangkan pendekatan inovatif yang menargetkan protein MCL-1, yang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan di laboratorium, menunjukkan kemanjuran dalam membunuh sel kanker yang resistan terhadap pengobatan tradisional. Temuan tersebut, yang dipublikasikan dalam jurnal Leukemia, menyoroti pentingnya profil genetik untuk mengembangkan pengobatan yang lebih tepat dan efektif bagi pasien kanker.

Sekitar seperenam dari semua kanker terkait dengan variasi genetik, tetapi hanya sedikit penelitian yang meneliti bagaimana hal ini memengaruhi hasil pengobatan. Tim berfokus pada variasi genetik bawaan yang memengaruhi pasien leukemia.

Pada tahun 2020, leukemia (kanker darah) menyumbang sekitar 2,5% dari semua kasus kanker baru dan 3,1% dari kematian di seluruh dunia. Leukemia mielogenus kronik (CML) adalah subtipe yang terutama menyerang sumsum tulang, yang memproduksi sel darah.

Para ilmuwan di Duke-NUS, bersama dengan mitra termasuk Singapore General Hospital dan The Jackson Laboratory, telah mengembangkan model praklinis pertama dari variasi genetik umum pada populasi Asia Timur, termasuk Tiongkok, Jepang, dan Korea. Sekitar 12-15% orang dari wilayah ini memiliki variasi genetik bawaan dalam protein yang disebut BCL-2 interacting death mediator (BIM), yang memainkan peran penting dalam mengatur kematian sel dan membuang sel yang rusak atau tidak diinginkan. Banyak perawatan kanker mengaktifkan proses ini untuk membunuh sel tumor.

Para peneliti melakukan serangkaian percobaan menggunakan model yang dirancang khusus dan menunjukkan bahwa variasi tersebut mengarah pada pembentukan versi alternatif dari protein BIM, yang membantu sel kanker terhindar dari kematian. Hasilnya, sel tumor hidup lebih lama dan berkembang biak lebih agresif, yang berkontribusi pada perkembangan penyakit.

Salah satu pengobatan yang paling umum untuk leukemia myeloid kronis adalah golongan obat yang dikenal sebagai inhibitor tirosin kinase, di mana imatinib adalah salah satu yang paling umum digunakan. Akan tetapi, pasien dengan varian BIM tidak merespons imatinib dengan baik, dan lebih sedikit sel kanker yang terbunuh oleh pengobatan tersebut.

Penelitian ini menemukan bahwa sel leukemia dengan variasi BIM memiliki tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi daripada sel tanpa variasi tersebut. Sel-sel ini resistan terhadap kematian sel yang biasanya disebabkan oleh imatinib, sehingga leukemia dapat berkembang lebih agresif.

Dr Giselle Na, seorang peneliti di Duke-NUS Cancer Biology and Stem Cell Programme dan penulis pertama studi tersebut, berkomentar: "Kami menemukan bahwa sel leukemia dengan variasi BIM sangat bergantung pada protein MCL-1 untuk bertahan hidup. Penemuan penting ini telah mengidentifikasi kerentanan pada sel kanker yang resistan terhadap imatinib yang dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan pengobatan baru yang lebih efektif."

Profesor Ong Sin Tiong, seorang ilmuwan klinis di Duke-NUS Cancer Biology and Stem Cell Programme dan penulis senior studi tersebut, mengatakan: "Berdasarkan temuan ini, kami mencoba pengobatan baru yang menggabungkan penghambat MCL-1 dengan imatinib. Hasilnya menggembirakan, dengan kombinasi yang jauh lebih efektif dalam membunuh sel leukemia yang resistan dibandingkan dengan imatinib saja. Hal ini menunjukkan bahwa pemblokiran MCL-1 dapat membantu memerangi resistensi pengobatan pada pasien CML dengan varian BIM dan mengurangi risiko perkembangan penyakit."

Profesor Charles Chuah, konsultan senior di departemen hematologi di Singapore General Hospital dan National Cancer Centre Singapore, yang juga terlibat dalam penelitian tersebut, menambahkan: "Mendapatkan perawatan yang tepat sedini mungkin sangat penting untuk meningkatkan hasil dan kualitas hidup pasien. Mengingat prevalensi variasi BIM pada populasi Asia Timur, penting untuk memahami dampaknya terhadap perawatan kanker. Temuan kami menunjukkan bahwa pengujian genetik untuk variasi ini saat diagnosis dapat meningkatkan hasil dengan membantu mengidentifikasi pasien yang mungkin mendapat manfaat dari terapi yang lebih agresif."

Temuan ini dapat memiliki implikasi signifikan bagi kanker lain, seperti beberapa jenis kanker paru-paru, yang menggunakan aktivasi protein BIM untuk membunuh sel tumor. Para ilmuwan berencana untuk melanjutkan penelitian mereka di bidang ini untuk memberikan manfaat pengobatan yang dipersonalisasi kepada lebih banyak pasien.