Pentingnya ritme sistem kekebalan tubuh untuk pertumbuhan tumor

Dengan mempelajari modifikasi sistem imun tumor sepanjang hari, para ilmuwan dari Universitas Jenewa dan Universitas Ludwig Maximilian di Munich menunjukkan dampaknya terhadap diagnosis dan pengobatan pasien.

Perawatan anti-tumor yang paling menjanjikan yang tersedia saat ini adalah imunoterapi, yang bertujuan untuk meningkatkan sistem kekebalan tubuh pasien dalam melawan kanker. Namun, meskipun metode ini sangat efektif dalam beberapa kasus, keberhasilannya terkadang mengecewakan. Bagaimana variabilitas ini dapat dijelaskan?

Dalam penelitian sebelumnya, tim dari Universitas Jenewa (UNIGE) dan Universitas Ludwig Maximilian Munich (LMU) menemukan bahwa ritme sistem imun penting bagi pertumbuhan tumor. Ilmuwan yang sama kini telah menunjukkan bahwa profil imun tumor bervariasi secara signifikan tergantung pada waktu biopsi dilakukan.

Perubahan sementara ini dapat menyebabkan kesalahan diagnosis dan pengobatan yang tidak tepat. Selain itu, beberapa target terapi yang sebelumnya diabaikan mungkin terbukti penting untuk melawan penyakit ini. Temuan yang dipublikasikan dalam jurnal Cell ini dapat memiliki implikasi signifikan bagi perawatan klinis dan penemuan obat.

Pada tahun 2022, tim peneliti yang dipimpin oleh Christoph Scheiermann, profesor di Departemen Patologi dan Imunologi serta Pusat Penelitian Peradangan di Fakultas Kedokteran UNIGE dan Universitas Munich, mengamati fenomena yang tidak terduga: pertumbuhan dan tingkat keparahan tumor terkait dengan ritme sirkadian sel imun. "Namun, untuk menggunakan hasil ini dalam konteks klinis, kami perlu memahami detailnya dalam model yang mendekati kenyataan," kata Scheiermann.

Untuk melakukan ini, para ilmuwan menyuntikkan sel melanoma ke sekelompok tikus lalu mengumpulkan tumor yang dihasilkan pada waktu yang berbeda dalam sehari dua minggu kemudian. Bergantung pada waktu dan, oleh karena itu, pada aktivasi kekebalan hewan, jumlah sel kekebalan, serta jenis dan karakteristiknya, bervariasi secara signifikan. Hal ini mungkin memiliki implikasi penting dalam pengaturan klinis.

Sumber: Sel (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"Di rumah sakit, pasien menjalani biopsi untuk mengidentifikasi tumor dan karakteristik imunnya," jelas Scheierman. "Pengobatan, dan khususnya imunoterapi, kemudian ditentukan berdasarkan penilaian ini. Sekarang, tergantung pada waktu biopsi, jumlah sel imun yang terinfiltrasi bisa sangat tinggi — dan tumor diklasifikasikan sebagai 'panas' — atau sangat rendah ('dingin'), meskipun itu adalah tumor yang sama. Melakukan biopsi pada waktu yang salah dapat menyebabkan diagnosis yang salah."

Melihat waktu pemberian imunoterapi

Untuk sedekat mungkin dengan realitas klinis, para ilmuwan menerapkan dua perawatan yang disetujui dan digunakan secara luas pada kelompok tikus mereka: sel CAR-T (direkayasa secara khusus untuk mengenali dan menargetkan protein spesifik tumor) dan penghambat titik pemeriksaan imun, yang menekan rem alami sistem imun untuk meningkatkan aktivasinya melawan tumor.

"Jika diberikan pada waktu yang salah, pengobatan ini tidak memberikan efek apa pun. Jika diberikan pada waktu yang tepat, beban tumor dapat dikurangi secara signifikan," jelas Scheierman. "Jumlah sel imun yang ada atau tidak ada dalam tumor merupakan faktor, tetapi begitu pula karakteristik dan perilakunya."

Memang, tergantung pada modulasi elemen molekuler yang digunakan untuk menciptakan perawatan ini, waktu penerapannya menjadi krusial. Pada waktu yang tepat, sel yang akan dihancurkan segera dikenali. Pada waktu yang salah, molekul target diekspresikan pada tingkat yang lebih rendah dan obat tidak memiliki efek.

Penyesuaian jadwal dan metode pengobatan

Studi pada tikus ini didukung oleh analisis tingkat kelangsungan hidup pasien setelah imunoterapi. Perawatan pagi hari – pada puncak aktivasi kekebalan pada manusia – secara sistematis dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup yang lebih baik. Studi direncanakan untuk menilai dampak perubahan waktu skrining dan perawatan pada pasien. Proyek lain akan mengeksplorasi target obat potensial yang selama ini kurang dihargai.

Selain itu, penemuan tentang ritme imun ini memiliki implikasi yang lebih luas: dalam hal pengobatan yang dipersonalisasi, di satu sisi, untuk mengadaptasi pendekatan terapeutik terhadap profil temporal pasien (10-20% orang memiliki ritme biologis yang tidak sesuai dengan populasi umum), dan dalam konteks patologi lain, terutama penyakit autoimun.