Protein dalam darah dapat memperingatkan adanya kanker lebih dari tujuh tahun sebelum didiagnosis

Dalam sebuah studi terkini yang dipublikasikan dalam jurnal Nature Communications, para peneliti Inggris meneliti hubungan antara 1.463 protein plasma dan 19 kanker menggunakan pendekatan observasional dan genetik pada partisipan dari UK Biobank. Mereka menemukan 618 asosiasi protein-kanker dan 317 biomarker kanker, termasuk 107 kasus yang terdeteksi dalam kurun waktu tujuh tahun sebelum diagnosis kanker.

Protein memainkan peran penting dalam sebagian besar proses biologis, termasuk perkembangan kanker, dan beberapa di antaranya merupakan faktor risiko atau biomarker kanker yang diketahui. Sementara penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi protein individual yang terkait dengan kanker, metode proteomik multipleks baru memungkinkan penilaian protein secara simultan dalam skala besar, terutama yang masih belum dieksplorasi dalam konteks risiko kanker.

Studi prospektif menghadapi tantangan karena adanya faktor pengganggu dan bias, tetapi variasi genetik yang memengaruhi kadar protein memberikan bukti tambahan. Prediktor genetik, terutama cis-pQTL (lokus sifat kuantitatif protein), memberikan bukti kuat untuk hubungan antara protein dan kanker. Mengintegrasikan pendekatan observasional dan genetik meningkatkan kemungkinan mengidentifikasi protein yang mungkin terkait secara kausal dengan perkembangan dan progresi kanker.

Pendekatan gabungan ini membantu untuk lebih memahami biologi kanker, mengidentifikasi target terapi, dan menemukan biomarker diagnostik. Oleh karena itu, dalam studi ini, para peneliti menggunakan strategi multiomik terpadu yang menggabungkan analisis kohort prospektif dan eksom untuk mengidentifikasi protein yang berpotensi terlibat dalam etiologi kanker.

Penelitian ini menggunakan data dari UK Biobank, sebuah kohort prospektif yang terdiri dari 44.645 orang dewasa (setelah pengecualian), berusia 39–73 tahun, dengan median tindak lanjut selama 12 tahun. Peserta menjalani penilaian yang meliputi kuesioner, pengukuran antropometri, dan pengambilan sampel darah. Sampel plasma dianalisis menggunakan Olink Proximity Extension Assay untuk mengukur 1463 protein. Data registrasi kanker dan kematian diperoleh melalui tautan ke registri nasional. Data sekuensing eksom digunakan untuk memeriksa hubungan genetik dengan kadar protein.

Hasil dan pembahasan Analisis observasional mencakup 4921 kasus kanker dengan usia rata-rata 66,9 tahun. Orang yang mengidap kanker ditemukan berusia lebih tua, memiliki tingkat kecanduan yang lebih tinggi, dan memiliki riwayat kanker dalam keluarga dibandingkan dengan sampel analisis keseluruhan. Wanita dengan kanker memiliki lebih sedikit anak, menstruasi lebih awal, status pascamenopause lebih tinggi, menggunakan terapi penggantian hormon, dan tidak menggunakan kontrasepsi oral.

Sebanyak 371 protein menunjukkan hubungan yang signifikan dengan risiko setidaknya satu jenis kanker, yang menghasilkan 618 hubungan protein-kanker. Dari hubungan ini, 304 dikaitkan dengan protein yang diperkaya dalam ekspresi mRNA pada jaringan kandidat atau sel asal kanker. Sebagian besar hubungan ditemukan untuk protein yang terkait dengan kanker hematologi dengan ekspresi mRNA tinggi pada sel B atau sel T, tetapi hubungan juga ditemukan dengan protein dengan ekspresi mRNA tinggi di berbagai jaringan lain, seperti hati, ginjal, otak, lambung, paru-paru, usus besar, esofagus, dan endometrium.

Keganasan hematologi, termasuk limfoma non-Hodgkin (NHL), limfoma non-Hodgkin sel B besar difus (limfoma non-Hodgkin sel DLB), leukemia, dan mieloma multipel, menyumbang lebih dari separuh hubungan yang teridentifikasi.

Hubungan yang signifikan mencakup TNFRSF13B dan SLAMF7 dengan risiko multiple myeloma, PDCD1 dan TNFRSF9 dengan risiko NHL, serta FCER2 dan FCRL2 dengan risiko leukemia. Selain itu, hubungan telah ditemukan dengan kanker hati (misalnya, IGFBP7 dan IGFBP3), kanker ginjal (misalnya, HAVCR1 dan ESM1), kanker paru-paru (misalnya, WFDC2 dan CEACAM5), kanker esofagus (misalnya, REG4 dan ST6GAL1), kanker kolorektal (misalnya, AREG dan GDF15), kanker lambung (misalnya, ANXA10 dan TFF1), kanker payudara (misalnya, STC2 dan CRLF1), kanker prostat (misalnya, GP2, TSPAN1, dan FLT3LG), kanker endometrium (misalnya, CHRDL2, KLK4, dan WFIKKN1), dan kanker ovarium (misalnya, DKK4 dan WFDC2).

Lebih sedikit asosiasi yang ditemukan untuk kanker pankreas, tiroid, melanoma, atau kanker bibir dan mulut. Analisis jalur menunjukkan bahwa respons imun adaptif mungkin berperan dalam kanker hematologi. Heterogenitas minimal ditemukan setelah stratifikasi asosiasi berdasarkan jenis kelamin.

Sebanyak 107 asosiasi protein-kanker tetap signifikan tujuh tahun setelah pengambilan darah, dan analisis genetik mendukung 29 di antaranya. Selain itu, empat asosiasi didukung oleh data jangka panjang (>7 tahun) dan analisis yang mencakup skor genetik protein cis-pQTL dan exome (exGS): NHL dikaitkan dengan CD74 dan TNFRSF1B, leukemia dengan ADAM8, dan kanker paru-paru dengan SFTPA2. Hasilnya mengidentifikasi 38 protein yang terkait dengan risiko kanker yang juga menjadi target obat-obatan yang saat ini disetujui, yang menunjukkan potensinya untuk penggunaan terapeutik guna mengurangi risiko kanker.

Meskipun ini adalah studi kohort terbesar yang meneliti protein yang beredar dan kanker, analisisnya terbatas pada kadar protein dasar, yang mungkin menyebabkan perkiraan risiko yang terlalu rendah karena regresi yang bias terhadap rata-rata. Ada juga keterbatasan daya untuk kanker langka dan populasi yang kurang terwakili, sehingga memerlukan studi lebih lanjut dalam kohort yang beragam.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini mengidentifikasi beberapa kaitan antara protein darah dan risiko kanker, banyak di antaranya terdeteksi hingga tujuh tahun sebelum diagnosis kanker. Analisis genetik mengonfirmasi peran potensial protein tersebut dalam perkembangan kanker. Selain itu, temuan ini dapat membantu mengidentifikasi protein yang dapat memfasilitasi deteksi dini stadium kanker pada orang yang berisiko, sehingga menawarkan biomarker yang menjanjikan untuk diagnosis dini dan hasil yang lebih baik bagi pasien.