Target yang ditemukan untuk menetralisir protein beracun pada penyakit Parkinson

Para peneliti dari UAB (Universitas Otonom Barcelona) telah mengidentifikasi sebuah lokasi di agregat awal protein alfa-sinuklein yang dapat ditargetkan untuk mencegahnya berubah menjadi fibril amiloid toksik yang terakumulasi di otak orang-orang dengan penyakit Parkinson.

Penemuan ini baru-baru ini dipublikasikan dalam Jurnal American Chemical Society dalam sebuah studi yang memperdalam pemahaman tentang sifat struktural agregat awal ini, atau oligomer, dan membuka pintu untuk pengembangan strategi terapeutik baru untuk menonaktifkannya.

Penelitian ini dilakukan oleh ilmuwan Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols dan Irantzu Palhares dari Institut Bioteknologi dan Biomedik (IBB) dan Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler.

Agregasi alfa-sinuklein merupakan ciri khas penyakit Parkinson dan sinukleinopati lainnya. Ini merupakan proses dinamis di mana protein tersebut berkumpul sendiri untuk membentuk oligomer yang akhirnya berkembang menjadi fibril amiloid toksik yang terakumulasi di otak pasien.

Oligomer alfa-sinuklein berperan penting dalam perkembangan dan progresi penyakit dan karenanya merupakan target terapi dan diagnostik yang menjanjikan, terutama pada tahap awal penyakit. Namun, sifatnya yang sementara dan sangat dinamis membatasi studi tentang strukturnya dan mempersulit pengembangan terapi yang ditujukan untuk memblokirnya.

Dalam studi sebelumnya, para peneliti menemukan bahwa molekul kecil, peptida bakteri PSMα3, menghambat agregasi alfa-sinuklein dengan mengikat oligomer, menghalangi fibrilasi, dan menekan neurotoksisitas. Dalam studi ini, mereka menentukan di mana, bagaimana, dan kapan pengikatan ini terjadi pada oligomer, mengidentifikasi wilayah utama untuk proses konversi struktural yang terkait dengan patogenesis penyakit Parkinson.

"Kami telah mengidentifikasi urutan struktural yang diperlukan untuk mengubah oligomer menjadi fibril, sehingga membuka bidang baru untuk pengembangan molekul yang menargetkan oligomer. Dengan menggunakan bidang ini, kami dapat merancang molekul baru yang meniru sifat PSMα3 dengan afinitas dan potensi yang jauh lebih besar," jelas Ventura, direktur Protein Folding and Conformational Diseases Research Group di IBB dan koordinator penelitian.

Dengan menggabungkan analisis struktural, biofisik, dan biokimia, para peneliti menemukan bahwa PSMα3 bekerja dengan mengikat salah satu ujung alfa-sinuklein (ujung N), yang mengatur proses pengubahan oligomer menjadi fibril. Saat terikat, peptida tersebut menutupi dua daerah kecil protein yang berdekatan, P1 dan P2, yang telah terbukti penting untuk transisi patologis ini.

"Wilayah ini merupakan target terapi yang ideal karena hanya dikenali oleh peptida saat mereka menjadi bagian dari oligomer, yang memungkinkan kita untuk menargetkan agregat tanpa mempengaruhi bentuk monomerik fungsional alfa-sinuklein, yang penting untuk fungsi otak normal," kata Ventura.

Studi ini juga memiliki implikasi untuk lebih memahami mekanisme molekuler dari bentuk penyakit Parkinson yang diwariskan. Bentuk ini, yang biasanya menyerang orang pada usia lebih muda, sering dikaitkan dengan mutasi yang terletak di wilayah P2 alfa-sinuklein, seperti mutasi G51D, yang menyebabkan salah satu bentuk penyakit yang paling agresif.

Para peneliti menunjukkan bahwa mutasi G51D di wilayah kritis yang teridentifikasi menyebabkan fluktuasi konformasi yang memperlambat konversi oligomer menjadi fibril. Perlambatan ini menyebabkan akumulasi oligomer beracun yang berumur panjang yang diproses secara tidak efisien oleh molekul pendamping yang mencoba memisahkannya.

"Penemuan kami dapat mengarah pada pengembangan peptida spesifik yang dapat menargetkan bentuk alfa-sinuklein yang bermutasi ini, dan dengan demikian pada pendekatan terapi yang dipersonalisasi bagi mereka yang menderita bentuk penyakit Parkinson yang diwariskan. Kami sudah berupaya mengembangkan molekul-molekul ini," kata Ventura.