Semaglutide mengurangi risiko jantung pada individu yang kelebihan berat badan dan obesitas tanpa diabetes

Baru-baru ini, sebuah studi diterbitkan dalam jurnal Diabetes Care di mana sekelompok peneliti menilai efek kardiovaskular semaglutide menurut kadar hemoglobin glikosilasi dasar (HbA1c) dan perubahan kadar HbA1c dalam analisis yang telah ditentukan sebelumnya, Efek Semaglutide pada Hasil Kardiovaskular pada Orang dengan Berat Badan Berlebih atau Obesitas (SELECT).

Peningkatan angka kejadian kardiovaskular diamati selama transisi dari normoglikemia ke diabetes, dengan kadar glukosa puasa tinggi dan disglikemia menjadi prediktor independen dari hasil yang merugikan. Kadar glukosa tinggi berkontribusi terhadap perkembangan penyakit arteri koroner, penyakit arteri perifer, stroke, dan gagal jantung. Menurunkan kadar glukosa dalam kisaran target penting untuk mengurangi risiko kardiovaskular. Meskipun perubahan gaya hidup, metformin, dan tiazolidinedion memperbaiki faktor risiko, obat-obatan tersebut belum mengurangi angka kejadian kardiovaskular pada pradiabetes. Agonis reseptor peptida-1 (GLP-1) mirip glukagon dan inhibitor kotransporter natrium-glukosa 2 (SGLT2i) telah mengurangi angka kejadian kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular melalui mekanisme termasuk mengurangi peradangan dan memperbaiki faktor risiko. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme dan efektivitas pada populasi glikemik yang berbeda.

Studi SELECT merupakan evaluasi multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo terhadap efek semaglutida 2,4 mg mingguan dibandingkan dengan plasebo terhadap kejadian kardiovaskular pada orang dengan penyakit kardiovaskular dan yang kelebihan berat badan atau obesitas tanpa diabetes. Studi ini disetujui oleh otoritas regulasi dan etika. Peserta diharuskan berusia minimal 45 tahun, memiliki indeks massa tubuh (IMT) 27 kg/m² atau lebih tinggi, dan memiliki penyakit kardiovaskular. Pasien dengan diabetes yang sudah ada sebelumnya, HbA1c tinggi, penggunaan agen antidiabetik baru-baru ini, gagal jantung berat, gagal ginjal, kejadian kardiovaskular baru-baru ini atau revaskularisasi yang direncanakan tidak termasuk dalam penelitian ini.

Peserta dibagi secara acak untuk menerima semaglutide atau plasebo, dengan dosis yang ditingkatkan secara bertahap hingga 2,4 mg. Kadar HbA1c diukur pada awal, minggu ke-20, dan setiap tahun, dikategorikan menurut rekomendasi American Diabetes Association (ADA) dan International Diabetes Advisory Committee.

Penelitian ini melibatkan 17.604 peserta, yang 8.803 di antaranya menerima semaglutide dan 8.801 menerima plasebo. Peserta didistribusikan secara merata di seluruh subkelompok HbA1c awal: 33,5% memiliki HbA1c <5,7%, 34,6% memiliki HbA1c 5,7% hingga <6,0%, dan 31,9% memiliki HbA1c 6,0% hingga <6,5%. Karakteristik awal serupa di seluruh kelompok perlakuan dalam setiap subkelompok HbA1c. Peserta dengan kadar HbA1c awal yang lebih tinggi memiliki usia yang lebih tua, BMI dan lingkar pinggang yang lebih tinggi, dan lebih mungkin mengalami gagal jantung kronis, hipertensi, dan penyakit hati berlemak. Mereka juga lebih mungkin mengonsumsi obat penurun lipid, diuretik, dan agen antitrombotik.

Durasi rata-rata tindak lanjut dan paparan terhadap semaglutide atau plasebo sebanding di seluruh kelompok HbA1c. Semaglutide mengurangi kemungkinan MACE (peristiwa kardiovaskular buruk utama), tanpa perbedaan signifikan antara subkelompok HbA1c. Rasio bahaya untuk MACE adalah 0,82, 0,77, dan 0,81 untuk subkelompok HbA1c terendah dan tertinggi. Regresi Cox tidak menunjukkan tren dalam efek pengobatan berdasarkan kadar HbA1c awal. Pengurangan peristiwa kardiovaskular konsisten di seluruh titik akhir, termasuk perluasan MACE, komponen MACE individual, revaskularisasi koroner, gagal jantung, rawat inap, dan kunjungan unit gawat darurat untuk gagal jantung.

Penurunan mortalitas semua penyebab signifikan pada subkelompok dengan HbA1c awal tertinggi (6,0% hingga <6,5%), dengan rasio bahaya 0,64. Persentase kejadian kardiovaskular tertinggi secara keseluruhan pada subkelompok dengan HbA1c tertinggi pada kedua kelompok pengobatan. Misalnya, MACE terjadi pada 7,7%, 7,8%, dan 8,5% peserta yang diobati dengan plasebo dan 6,4%, 6,1%, dan 7,0% peserta yang diobati dengan semaglutide, pada subkelompok dengan HbA1c terendah dan tertinggi, masing-masing. Meskipun penurunan relatif dalam kejadian konsisten, perbedaan absolut lebih besar bagi mereka dengan HbA1c awal yang lebih tinggi.

Analisis sensitivitas menggunakan pendekatan berbasis pengobatan menunjukkan hasil yang serupa, meskipun lebih kuat. Interaksi untuk mortalitas semua penyebab antara subkelompok HbA1c tidak signifikan dalam analisis berbasis pengobatan. Tidak ada interaksi signifikan dalam efek pengobatan antara subkelompok perubahan HbA1c. Rasio bahaya untuk MACE adalah 0,83 untuk HbA1c yang membaik, 0,84 untuk HbA1c yang tidak berubah, dan 0,55 untuk HbA1c yang memburuk dalam analisis dalam studi. Dalam analisis berbasis pengobatan, rasio bahaya masing-masing adalah 0,79, 0,71, dan 0,27. Secara keseluruhan, 54% peserta yang menerima semaglutide mengalami penurunan HbA1c setidaknya 0,3 poin persentase, sementara 86% peserta yang menerima plasebo tidak mengalami perubahan signifikan pada HbA1c, membatasi kekuatan analisis karena distribusi yang miring dan sejumlah kecil kejadian di beberapa subkelompok.

Dalam studi SELECT, semaglutide mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada orang yang kelebihan berat badan atau obesitas dengan penyakit kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya, terlepas dari HbA1c awal. Angka kejadian lebih rendah pada peserta normoglikemik, tetapi pengurangan risiko relatif konsisten di seluruh kelompok HbA1c. Perubahan HbA1c tidak menghasilkan pengurangan kejadian kardiovaskular. Manfaat semaglutide kemungkinan terkait dengan efek pleiotropiknya, seperti penurunan berat badan dan perbaikan faktor risiko kardiovaskular, di luar pengurangan glukosa. Hasil ini menunjukkan bahwa manfaat kardiovaskular semaglutide meluas ke seluruh spektrum glikemik, termasuk orang dengan HbA1c normal dan tanpa perbaikan signifikan pada HbA1c.