Studi mengungkap jalur biologis terkait yang menyebabkan peradangan kulit pada psoriasis

Sebuah studi baru telah mengidentifikasi jalur biologis — serangkaian reaksi terkait dalam tubuh — yang menyebabkan peradangan yang terlihat pada kondisi kulit psoriasis. Penulis studi mengatakan temuan tersebut dapat mengarah pada perawatan yang lebih baik untuk semua kondisi kulit yang meradang, termasuk dermatitis atopik dan alergi, serta jenis bisul yang disebut hidradenitis suppurativa.

Peradangan merupakan respons alami tubuh terhadap iritasi dan infeksi, tetapi jika tidak diatasi dapat menimbulkan lesi kemerahan, bersisik, dan gatal yang menjadi ciri khas kondisi kulit ini.

Peneliti utama di NYU Langone Health telah menemukan bahwa jalur interleukin-17 (IL-17), yang aktivitasnya diblokir oleh obat antiinflamasi yang ada, mengaktifkan protein yang disebut faktor 1-alfa yang dapat menginduksi hipoksia (HIF-1-alfa) pada psoriasis. Para peneliti mengatakan IL-17 telah lama diketahui aktif dalam peradangan, tetapi peran HIF-1-alfa belum jelas hingga saat ini.

Tim tersebut juga menemukan bahwa HIF-1alpha memungkinkan sel kulit yang mengalami peradangan untuk lebih aktif memecah gula menjadi energi, sehingga tetap dapat dimetabolisme dan menghasilkan produk sampingan yang disebut laktat. Ketika sel T yang mengalami peradangan mengonsumsi laktat, hal itu memicu produksi IL-17, yang meningkatkan peradangan.

Hasilnya menunjukkan bahwa pada sampel kulit dari orang-orang yang menderita psoriasis, ukuran aktivitas gen di sekitar IL-17 dan HIF-1alpha serupa, yang menunjukkan bahwa kedua faktor tersebut saling terkait. Percobaan pada tikus yang telah diinduksi untuk mengembangkan psoriasis menunjukkan bahwa pengobatan selanjutnya dengan obat eksperimental yang menghalangi aksi HIF-1alpha, yang disebut BAY-87-2243, mengatasi lesi kulit yang meradang.

Selain itu, sampel kulit dari 10 pasien yang berhasil diobati dengan obat anti-inflamasi etanercept menunjukkan penurunan aktivitas IL-17 dan HIF-1alpha, yang menunjukkan bahwa pemblokiran IL-17 juga memblokir HIF-1alpha.

"Temuan kami menunjukkan bahwa aktivasi HIF-1alpha merupakan pendorong utama disfungsi metabolik yang terlihat pada psoriasis, dan bahwa aksinya dipicu oleh IL-17, molekul sinyal inflamasi utama lainnya," kata penulis utama studi Shruti Naik, PhD, seorang profesor madya di NYU Grossman School of Medicine, Departemen Patologi dan Kedokteran, dan Departemen Dermatologi Ronald O. Perelman.

Percobaan tambahan dilakukan pada sampel kulit dari lima pasien psoriasis yang kulitnya yang sehat dan yang meradang diobati secara terpisah dengan BAY-87-2243 atau kombinasi obat topikal yang ada (kalsipotriena dan betametason dipropionat).

Para peneliti kemudian membandingkan perbedaan dalam aktivitas gen inflamasi sebagai ukuran dampak dan menemukan bahwa penghambat HIF-1alpha memiliki dampak yang lebih besar daripada perawatan topikal yang ada. Secara khusus, sampel kulit yang merespons terapi HIF-1alpha memiliki 2.698 gen yang diekspresikan secara berbeda, sementara sampel yang diobati dengan terapi standar memiliki 147 gen yang diekspresikan secara berbeda.

Analisis genetik sampel kulit dari 24 pasien psoriasis lainnya yang diobati dengan obat penghambat IL-17A secukinumab hanya menunjukkan penurunan, bukan peningkatan, dalam aktivitas gen terkait HIF-1alpha, dibandingkan dengan aktivitas gen HIF-1alpha pada sembilan pasien sehat tanpa psoriasis. Para peneliti percaya hal ini menunjukkan bahwa tindakan penghambatan HIF-1alpha bergantung pada penghambatan IL-17.

Percobaan tambahan pada tikus menunjukkan bahwa menghalangi penyerapan gula (glukosa) di kulit memperlambat pertumbuhan penyakit psoriasis dengan membatasi metabolisme glukosa, atau glikolisis. Jumlah sel T inflamasi dan kadar IL-17 berkurang. Kadar laktat, produk sampingan utama glikolisis, juga ditemukan berkurang dalam kultur sel kulit psoriasis setelah terpapar obat penghambat glikolisis 2-DG.

Penargetan langsung produksi laktat pada tikus psoriasis menggunakan krim kulit yang mengandung laktat dehidrogenase, yang memecah laktat, juga memperlambat perkembangan penyakit pada kulit, dengan penurunan sel T gamma delta inflamasi dan penurunan aktivitas IL-17. Sel T gamma delta terbukti menyerap laktat dan menggunakannya untuk memproduksi IL-17.

"Temuan kami menunjukkan bahwa memblokir aksi HIF-1alpha atau dukungan metabolik glikolitiknya mungkin merupakan terapi yang efektif untuk mengendalikan peradangan," tambah Naik, yang juga merupakan direktur asosiasi Judith dan Stuart Colton Center for Autoimmunity di NYU Langone.

"Bukti penurunan aksi HIF-1alpha, atau penekanannya, juga dapat berfungsi sebagai biomarker, atau tanda molekuler, bahwa terapi anti-inflamasi lainnya berhasil," kata Dr. Jose W. Sher, salah satu penulis studi dan asisten profesor kedokteran di NYU Grossman School of Medicine.

Sher, yang juga direktur Psoriatic Arthritis Center dan Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity di NYU Langone, mengatakan tim berencana untuk mengembangkan obat eksperimental yang dapat memblokir aksi HIF-1alpha dan laktat di kulit "untuk mengakhiri siklus peradangan yang disebabkan oleh IL-17 pada penyakit kulit. Studi kami memperluas kemungkinan pilihan terapi secara signifikan."

Naik menekankan bahwa meskipun banyak terapi psoriasis yang tersedia, termasuk steroid dan obat imunosupresif, mengurangi peradangan dan gejala, obat-obatan tersebut tidak menyembuhkan penyakit tersebut. Ia mengatakan lebih banyak percobaan diperlukan untuk mengklarifikasi obat eksperimental mana yang paling efektif dalam menghambat HIF-1alpha sebelum uji klinis dapat dimulai. Naik dan rekan penulis utama studi Ipsita Subudhi dan Piotr Konieczny telah mengajukan permohonan paten (nomor permohonan AS 63/540.794) untuk terapi penyakit kulit inflamasi berdasarkan pekerjaan mereka dalam menghambat HIF-1alpha.

Diperkirakan lebih dari 8 juta orang Amerika dan 125 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit psoriasis. Kondisi ini memengaruhi pria dan wanita secara setara.

Hasilnya dipublikasikan dalam jurnal Immunity.