Terapi baru menginduksi penurunan berat badan pada tikus dengan menargetkan pusat nafsu makan

Sebuah makalah inovatif dalam jurnal Nature menjelaskan terapi obesitas baru yang menjanjikan yang menghasilkan penurunan berat badan yang lebih besar pada tikus daripada obat-obatan yang ada. Pendekatan ini melibatkan pengiriman molekul ke pusat nafsu makan otak dan memengaruhi neuroplastisitas otak.

"Menurut saya, obat-obatan yang beredar di pasaran saat ini adalah obat penurun berat badan generasi pertama. Kini, kami telah mengembangkan jenis obat penurun berat badan baru yang memengaruhi plastisitas otak dan tampaknya sangat efektif."

Demikian menurut Associate Professor dan pemimpin kelompok Christoffer Clemmensen dari Novo Nordisk Foundation Centre for Basic Metabolic Research di Universitas Kopenhagen, yang merupakan penulis senior studi baru yang diterbitkan dalam jurnal ilmiah bergengsi Nature.

Dalam penelitian tersebut, Christoffer Clemmensen dan rekan-rekannya menunjukkan penggunaan baru untuk hormon penurun berat badan GLP-1. GLP-1 dapat digunakan sebagai "kuda Troya" untuk memasukkan molekul tertentu ke dalam otak tikus, yang kemudian berhasil memengaruhi plastisitas otak dan menyebabkan penurunan berat badan.

"Efek GLP-1 yang dikombinasikan dengan molekul-molekul ini sangat kuat. Dalam beberapa kasus, tikus kehilangan berat badan dua kali lebih banyak daripada tikus yang hanya diberi GLP-1," kata Clemmensen.

Artinya, pasien di masa mendatang dapat memperoleh efek yang sama dengan dosis yang lebih rendah. Selain itu, obat baru ini dapat menjadi alternatif bagi mereka yang tidak merespons obat penurun berat badan yang ada dengan baik.

"Studi kami pada tikus menunjukkan efek samping yang serupa dengan yang dialami oleh pasien yang diobati dengan obat penurun berat badan saat ini, termasuk mual. Namun karena obat tersebut sangat efektif, kami mungkin dapat menurunkan dosisnya dan dengan demikian mengurangi beberapa efek samping di masa mendatang - meskipun kami belum mengetahui bagaimana orang akan merespons obat tersebut," tambahnya.

Pengujian obat penurun berat badan baru ini masih dalam tahap praklinis, yang didasarkan pada penelitian dengan sel dan hewan percobaan. Langkah selanjutnya adalah uji klinis yang melibatkan manusia.

"Kita sudah tahu bahwa obat berbasis GLP-1 dapat menyebabkan penurunan berat badan. Molekul yang kita tempelkan pada GLP-1 memengaruhi apa yang disebut sistem neurotransmitter glutamatergik, dan faktanya penelitian lain pada manusia menunjukkan bahwa kelompok senyawa ini memiliki potensi signifikan untuk penurunan berat badan. Yang menarik di sini adalah efek yang kita dapatkan ketika kita menggabungkan kedua senyawa ini menjadi satu obat," tegas Clemmensen.

Obat tersebut harus menjalani tiga fase uji klinis yang melibatkan manusia, yang mungkin memakan waktu delapan tahun sebelum obat tersebut tersedia di pasaran, kata Clemmensen.

Otak melindungi kelebihan berat tubuh Clemmensen dan rekan-rekannya menjadi tertarik pada molekul yang digunakan untuk mengobati depresi kronis dan penyakit Alzheimer.

Molekul-molekul ini memblokir reseptor protein yang disebut reseptor NMDA, yang memainkan peran kunci dalam perubahan jangka panjang pada koneksi otak dan telah mendapat perhatian ilmiah di bidang pembelajaran dan memori. Obat-obatan yang menargetkan reseptor ini memperkuat dan/atau melemahkan koneksi saraf tertentu.

"Keluarga molekul ini mungkin memiliki efek permanen pada otak. Penelitian telah menunjukkan bahwa bahkan perawatan yang relatif jarang dapat menyebabkan perubahan yang bertahan lama pada patologi otak. Kami juga melihat tanda-tanda molekuler neuroplastisitas dalam penelitian kami, tetapi dalam kasus ini dalam konteks penurunan berat badan," jelasnya.

Tubuh manusia berevolusi untuk melindungi berat badan dan massa lemak tertentu. Dari sudut pandang evolusi, hal ini mungkin menguntungkan kita, karena berarti kita dapat bertahan hidup pada masa kekurangan pangan. Saat ini, kekurangan pangan bukan masalah di sebagian besar wilayah dunia, di mana semakin banyak orang yang mengalami obesitas.

"Saat ini, lebih dari satu miliar orang di seluruh dunia memiliki indeks massa tubuh 30 atau lebih. Hal ini membuat pengembangan obat yang dapat membantu mengelola penyakit ini dan membantu tubuh mempertahankan berat badan yang lebih rendah menjadi semakin penting. Ini adalah topik yang menjadi fokus penelitian kami," kata Clemmensen.

Kuda Troya Mengirimkan Modulator Neuroplastisitas ke Neuron Pengatur Nafsu Makan Kita tahu bahwa obat berdasarkan hormon usus GLP-1 secara efektif menargetkan bagian otak yang penting untuk penurunan berat badan, yaitu pusat pengendali nafsu makan.

"Yang menarik dari obat baru ini - pada tingkat sel - adalah ia menggabungkan GLP-1 dan molekul yang memblokir reseptor NMDA. Obat ini menggunakan GLP-1 sebagai kuda Troya untuk menyalurkan molekul-molekul kecil ini secara eksklusif ke neuron yang memengaruhi pengendalian nafsu makan. Tanpa GLP-1, molekul yang menargetkan reseptor NMDA akan memengaruhi seluruh otak dan karenanya tidak spesifik," kata postdoc Jonas Petersen dari kelompok Clemmensen, yang merupakan penulis pertama penelitian ini dan ahli kimia yang mensintesis molekul-molekul tersebut.

Obat-obatan yang tidak spesifik sering dikaitkan dengan efek samping yang serius, yang sebelumnya telah diamati pada obat-obatan yang digunakan untuk mengobati berbagai kondisi neurobiologis.

"Banyak gangguan otak yang sulit diobati karena obat harus melewati apa yang disebut sawar darah-otak. Sementara molekul besar seperti peptida dan protein biasanya sulit mengakses otak, banyak molekul kecil memiliki akses tak terbatas ke seluruh otak. Kami menggunakan akses spesifik GLP-1 ke pusat kendali nafsu makan di otak untuk menyalurkan salah satu zat ini, yang jika tidak akan bersifat non-spesifik," kata Clemmensen, seraya menambahkan:

"Dalam penelitian ini, kami berfokus pada obesitas dan penurunan berat badan, tetapi ini sebenarnya merupakan pendekatan yang sama sekali baru untuk menyalurkan obat ke bagian otak tertentu. Jadi saya berharap penelitian kami dapat membuka jalan bagi kelas obat baru untuk mengobati kondisi seperti penyakit neurodegeneratif atau gangguan kejiwaan."