Unit fungsional utama kulit yang terlibat dalam penyembuhan cacat kulit dan jaringan parut

Ada banyak molekul perekat - semuanya menciptakan jaringan pendukung tempat sel bergerak, mengikat reseptor tertentu pada permukaan membran sel, mengirimkan informasi satu sama lain menggunakan mediator: sitokin, faktor pertumbuhan, oksida nitrat, dll.

Keratinosit basal

Keratinosit basal bukan hanya sel induk epidermis, yang memunculkan semua sel di atasnya, tetapi juga sistem bioenergi yang mobile dan kuat. Ia menghasilkan banyak molekul yang aktif secara biologis, seperti faktor pertumbuhan epidermal (EGF), faktor pertumbuhan mirip insulin (IGF, faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), faktor pertumbuhan trombosit (PDGF), faktor pertumbuhan makrofag (MDGF), faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor pertumbuhan transformasi alfa (TGF-a), dll. Setelah mempelajari kerusakan epidermis melalui molekul informasi, keratinosit basal dan sel kambium kelenjar keringat dan folikel rambut mulai aktif berkembang biak dan bergerak di sepanjang bagian bawah luka untuk epitelisasinya. Dirangsang oleh detritus luka, mediator inflamasi, dan fragmen sel yang hancur, mereka secara aktif mensintesis faktor pertumbuhan yang mempercepat penyembuhan luka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kolagen

Komponen struktural utama jaringan ikat dan jaringan parut adalah kolagen. Kolagen merupakan protein yang paling umum pada mamalia. Kolagen disintesis di kulit oleh fibroblas dari asam amino bebas dengan adanya kofaktor - asam askorbat dan membentuk hampir sepertiga dari total massa protein manusia. Kolagen mengandung prolin, lisin, metionin, tirosin dalam jumlah kecil. Glisin menyumbang 35%, dan hidroksiprolin dan hidroksilisin masing-masing menyumbang 22%. Sekitar 40% dari kolagen ditemukan di kulit, yang diwakili oleh kolagen tipe I, III, IV, V dan VII. Setiap jenis kolagen memiliki fitur strukturalnya sendiri, lokalisasi preferensial dan, karenanya, melakukan fungsi yang berbeda. Kolagen tipe III terdiri dari fibril tipis, di kulit disebut protein retikuler. Kolagen hadir dalam jumlah yang lebih besar di bagian atas dermis. Kolagen tipe I merupakan kolagen manusia yang paling umum, kolagen membentuk fibril yang lebih tebal di lapisan dalam dermis. Kolagen tipe IV merupakan komponen membran basal. Kolagen tipe V merupakan bagian dari pembuluh darah dan semua lapisan dermis, sedangkan kolagen tipe VII membentuk fibril "penahan" yang menghubungkan membran basal dengan lapisan papiler dermis.

Struktur dasar kolagen adalah rantai polipeptida triplet, membentuk struktur heliks rangkap tiga, yang terdiri dari rantai alfa dari berbagai jenis. Ada 4 jenis rantai alfa, kombinasi mereka menentukan jenis kolagen. Setiap rantai memiliki berat molekul sekitar 120.000 kDa. Ujung-ujung rantai bebas dan tidak berpartisipasi dalam pembentukan heliks, sehingga titik-titik ini sensitif terhadap enzim proteolitik, khususnya, terhadap kolagenase, yang secara khusus memutus ikatan antara glisin dan hidroksiprolin. Dalam fibroblas, kolagen dalam bentuk heliks triplet prokolagen. Setelah diekspresikan dalam matriks antar sel, prokolagen diubah menjadi tropokolagen. Molekul-molekul tropokolagen terhubung satu sama lain dengan pergeseran 1/4 dari panjangnya, difiksasi oleh jembatan disulfida dan dengan demikian memperoleh lurik seperti strip yang terlihat dalam mikroskop elektron. Setelah pelepasan molekul kolagen (tropokolagen) ke lingkungan ekstraseluler, mereka berkumpul menjadi serat dan bundel kolagen yang membentuk jaringan padat, menciptakan kerangka yang kuat dalam dermis dan hipodermis.

Subfibril harus dianggap sebagai unit struktural terkecil dari kolagen matang pada dermis kulit manusia. Subfibril memiliki diameter 3-5 μm dan tersusun secara spiral di sepanjang fibril, yang dianggap sebagai elemen struktural kolagen tingkat ke-2. Fibril memiliki diameter 60 hingga 110 μm. Fibril kolagen, yang dikelompokkan menjadi bundel, membentuk serat kolagen. Diameter serat kolagen berkisar antara 5-7 μm hingga 30 μm. Serat kolagen yang letaknya berdekatan dibentuk menjadi bundel kolagen. Karena kompleksitas struktur kolagen, keberadaan struktur triplet spiral yang dihubungkan oleh ikatan silang dari berbagai tingkatan, sintesis dan katabolisme kolagen membutuhkan waktu yang lama, hingga 60 hari.

Dalam kondisi trauma kulit, yang selalu disertai hipoksia, akumulasi produk pembusukan dan radikal bebas pada luka, aktivitas proliferatif dan sintetik fibroblas meningkat, dan mereka merespons dengan peningkatan sintesis kolagen. Diketahui bahwa pembentukan serat kolagen memerlukan kondisi tertentu. Dengan demikian, lingkungan yang sedikit asam, beberapa elektrolit, kondroitin sulfat, dan polisakarida lainnya mempercepat fibrilogenesis. Vitamin C, katekolamin, asam lemak tak jenuh, terutama linoleat, menghambat polimerisasi kolagen. Pengaturan sendiri sintesis dan degradasi kolagen juga diatur oleh asam amino yang ditemukan di lingkungan antarsel. Dengan demikian, polikation poli-L lisin menghambat biosintesis kolagen, dan polianion poli-L glutamat merangsangnya. Karena fakta bahwa waktu sintesis kolagen menang atas waktu degradasinya, akumulasi kolagen yang signifikan terjadi pada luka, yang menjadi dasar untuk bekas luka di masa mendatang. Pemecahan kolagen dilakukan dengan bantuan aktivitas fibrinolitik sel-sel khusus dan enzim tertentu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kolagenase

Enzim khusus untuk memecah kolagen tipe I dan III yang paling umum di kulit adalah kolagenase. Enzim seperti elastase, plasminogen, dan enzim lainnya memainkan peran tambahan. Kolagenase mengatur jumlah kolagen di kulit dan jaringan parut. Dipercayai bahwa ukuran bekas luka yang tersisa di kulit setelah luka sembuh terutama bergantung pada aktivitas kolagenase. Kolagenase diproduksi oleh sel epidermis, fibroblas, makrofag, eosinofil, dan merupakan metaloproteinase. Fibroblas yang berpartisipasi dalam penghancuran struktur yang mengandung kolagen disebut fibroklas. Beberapa fibroklas tidak hanya mengeluarkan kolagenase, tetapi juga menyerap dan memanfaatkan kolagen. Bergantung pada situasi spesifik pada luka, keadaan makroorganisme, rasionalitas tindakan pengobatan, keberadaan flora penyerta, baik proses fibrinogenesis atau fibroklasis, yaitu sintesis atau penghancuran struktur yang mengandung kolagen, berlaku di zona cedera. Jika sel-sel baru yang memproduksi kolagenase berhenti memasuki lokasi peradangan, dan sel-sel lama kehilangan kemampuan ini, prasyarat untuk akumulasi kolagen muncul. Selain itu, aktivitas kolagenase yang tinggi di lokasi peradangan tidak berarti bahwa ini merupakan jaminan optimalisasi proses reparatif dan luka diasuransikan terhadap transformasi fibrosa. Aktivasi proses fibrolitik sering dianggap sebagai eksaserbasi peradangan dan kronisasinya, sedangkan dominasi fibrogenesis dianggap sebagai pelemahannya. Fibrogenesis, atau pembentukan jaringan parut di lokasi cedera kulit, dilakukan terutama dengan partisipasi sel mast, limfosit, makrofag, dan fibroblas. Momen vasoaktif pemicu dilakukan dengan bantuan sel mast, zat aktif biologis, yang membantu menarik limfosit ke lesi. Produk pembusukan jaringan mengaktifkan limfosit T, yang melalui limfokin menghubungkan makrofag ke proses fibroblastik atau secara langsung merangsang makrofag dengan protease (nekrohormon). Sel mononuklear tidak hanya merangsang fungsi fibroblas, tetapi juga menghambatnya, bertindak sebagai pengatur fibrogenesis sejati, melepaskan mediator inflamasi dan protease lainnya.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sel mast

Sel mast adalah sel yang ditandai dengan pleomorfisme dengan inti bulat atau oval besar dan granula basofilik yang diwarnai hiperkromik di dalam sitoplasma. Sel mast ditemukan dalam jumlah besar di dermis bagian atas dan di sekitar pembuluh darah. Sel mast merupakan sumber zat aktif biologis (histamin, prostaglandin E2, faktor kemotaktik, heparin, serotonin, faktor pertumbuhan trombosit, dll.). Ketika kulit rusak, sel mast melepaskannya ke lingkungan ekstraseluler, yang memicu reaksi vasodilator jangka pendek awal sebagai respons terhadap cedera. Histamin merupakan obat vasoaktif kuat yang menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah, terutama venula pascakapiler. Pada tahun 1891, II Mechnikov menilai reaksi ini sebagai protektif untuk memfasilitasi akses leukosit dan sel imunokompeten lainnya ke lesi. Selain itu, histamin merangsang aktivitas sintetis melanosit, yang dikaitkan dengan pigmentasi pascatrauma yang sering terjadi. Heparin juga menyebabkan stimulasi mitosis sel epidermis, yang merupakan salah satu momen kunci dalam penyembuhan luka. Heparin, pada gilirannya, mengurangi permeabilitas zat antarsel. Dengan demikian, sel mast tidak hanya mengatur reaksi vaskular di zona cedera, tetapi juga interaksi antarsel, dan karenanya proses imunologis, protektif, dan reparatif dalam luka.

Makrofag

Dalam proses fibrogenesis, dalam perbaikan luka, limfosit, makrofag, dan fibroblas memegang peranan yang menentukan. Sel-sel lain memegang peranan tambahan, karena mereka dapat memengaruhi fungsi triad (limfosit, makrofag, fibroblas) melalui histamin dan amina biogenik. Sel-sel berinteraksi satu sama lain dan dengan matriks ekstraseluler melalui reseptor membran, molekul perekat antarsel dan matriks seluler, mediator. Aktivitas limfosit, makrofag, dan fibroblas juga dirangsang oleh produk pembusukan jaringan, limfosit T melalui limfokin menghubungkan makrofag ke proses fibroblastik atau secara langsung menstimulasi makrofag dengan protease (nekrohormon). Makrofag, pada gilirannya, tidak hanya menstimulasi fungsi fibroblas, tetapi juga menghambatnya dengan melepaskan mediator inflamasi dan protease lainnya. Dengan demikian, pada tahap penyembuhan luka, sel aktif utama adalah makrofag, yang berperan aktif dalam membersihkan luka dari detritus seluler, infeksi bakteri, dan mempercepat penyembuhan luka.

Fungsi makrofag di epidermis juga dilakukan oleh sel Langerhans, yang juga ditemukan di dermis. Ketika kulit rusak, sel Langerhans juga rusak, melepaskan mediator inflamasi, seperti enzim lisosomal. Makrofag jaringan atau histiosit membentuk sekitar 25% dari elemen seluler jaringan ikat. Mereka mensintesis sejumlah mediator, enzim, interferon, faktor pertumbuhan, protein komplemen, faktor nekrosis tumor, memiliki aktivitas fagositosis dan bakterisida yang tinggi, dll. Ketika kulit terluka, metabolisme dalam histiosit meningkat tajam, ukurannya bertambah, aktivitas bakterisida, fagositosis, dan sintetiknya meningkat, yang menyebabkan sejumlah besar molekul aktif biologis memasuki luka.

Telah ditetapkan bahwa faktor pertumbuhan fibroblast, faktor pertumbuhan epidermal dan faktor mirip insulin yang disekresikan oleh makrofag mempercepat penyembuhan luka, transforming growth factor - beta (TGF-B) merangsang pembentukan jaringan parut, Mengaktifkan aktivitas makrofag atau memblokir reseptor tertentu pada membran sel dapat mengatur proses perbaikan kulit. Misalnya, dengan menggunakan imunostimulan, dimungkinkan untuk mengaktifkan makrofag, meningkatkan kekebalan non-spesifik. Diketahui bahwa makrofag memiliki reseptor yang mengenali polisakarida yang mengandung mannosa dan yang mengandung glukosa (mannan dan glukan), yang terkandung dalam Aloe Vera, oleh karena itu mekanisme kerja sediaan aloe yang digunakan untuk luka jangka panjang yang tidak kunjung sembuh, bisul dan jerawat menjadi jelas.

Fibroblas

Dasar dan bentuk seluler jaringan ikat yang paling luas adalah fibroblas. Fungsi fibroblas meliputi produksi kompleks karbohidrat-protein (proteoglikan dan glikoprotein), pembentukan kolagen, retikulin, serat elastis. Fibroblas mengatur metabolisme dan stabilitas struktural elemen-elemen ini, termasuk katabolismenya, pemodelan "lingkungan mikro" dan interaksi epitel-mesenkimalnya. Fibroblas menghasilkan glikosaminoglikan, yang paling penting adalah asam hialuronat. Dalam kombinasi dengan komponen fibrosa fibroblas, mereka juga menentukan struktur spasial (arsitektonik) jaringan ikat. Populasi fibroblas bersifat heterogen. Fibroblas dengan tingkat kematangan yang berbeda dibagi menjadi yang berdiferensiasi buruk, muda, matang, dan tidak aktif. Bentuk dewasa meliputi fibroklas, di mana proses lisis kolagen lebih dominan daripada fungsi produksinya.

Dalam beberapa tahun terakhir, heterogenitas "sistem fibroblas" telah ditentukan. Tiga prekursor aktif mitosis fibroblas telah ditemukan - jenis sel MFI, MFII, MFIII dan tiga fibrosit postmitotik - PMFIV, PMFV, PMFVI. Dengan pembelahan sel, MFI secara berturut-turut berdiferensiasi menjadi MFII, MFIII dan PMMV, PMFV, PMFVI, PMFVI ditandai dengan kemampuan untuk mensintesis kolagen tipe I, III dan V, progeoglikan dan komponen lain dari matriks antarsel. Setelah periode aktivitas metabolik yang tinggi, PMFVI mengalami degenerasi dan mengalami apoptosis. Rasio optimal antara fibroblas dan fibrosit adalah 2:1. Saat fibroblas terakumulasi, pertumbuhannya melambat sebagai akibat dari penghentian pembelahan sel dewasa yang telah beralih ke biosintesis kolagen. Produk pemecahan kolagen merangsang sintesisnya sesuai dengan prinsip umpan balik. Sel-sel baru berhenti terbentuk dari prekursor karena menipisnya faktor pertumbuhan, serta karena produksi penghambat pertumbuhan oleh fibroblas itu sendiri - chalones.

Jaringan ikat kaya akan elemen seluler, tetapi rentang bentuk seluler sangat luas dalam peradangan kronis dan proses fibrosis. Dengan demikian, fibroblas patologis raksasa yang atipikal muncul dalam bekas luka keloid. dalam ukuran (dari 10x45 hingga 12x65 μm), yang merupakan tanda patognomonik keloid. Fibroblas yang diperoleh dari bekas luka hipertrofik disebut miofibroblas oleh beberapa penulis karena bundel filamen aktinik yang sangat berkembang, yang pembentukannya dikaitkan dengan pemanjangan bentuk fibroblas. Namun, pernyataan ini dapat dibantah, karena semua fibroblas in vivo, terutama dalam bekas luka, memiliki bentuk yang memanjang, dan proses mereka terkadang memiliki panjang yang melebihi lebih dari 10 kali ukuran badan sel. Hal ini dijelaskan oleh kepadatan jaringan parut dan mobilitas fibroblas. Bergerak di sepanjang bundel serat kolagen dalam massa padat bekas luka dalam jumlah zat interstisial yang tidak signifikan. Mereka meregang sepanjang porosnya dan terkadang berubah menjadi sel berbentuk gelendong tipis dengan proses yang sangat panjang.

Peningkatan aktivitas mitosis dan sintetik fibroblas setelah trauma kulit dirangsang terlebih dahulu oleh produk pemecahan jaringan, radikal bebas, kemudian oleh faktor pertumbuhan: (PDGF)-faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit, faktor pertumbuhan fibroblas (FGF), kemudian iMDGF-faktor pertumbuhan makrofag. Fibroblas sendiri mensintesis protease (kolagenase, hialuronidase, elastase), faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit, faktor pertumbuhan transformasi-beta, faktor pertumbuhan epidermal, kolagen, elastin, dll. Reorganisasi jaringan granulasi menjadi jaringan parut adalah proses kompleks yang didasarkan pada keseimbangan yang terus berubah antara sintesis kolagen dan penghancurannya oleh kolagenase. Bergantung pada situasi spesifik, fibroblas menghasilkan kolagen atau mengeluarkan kolagenase di bawah pengaruh protease dan, yang terpenting, aktivator plasminogen. Kehadiran bentuk fibroblas muda yang tidak berdiferensiasi; fibroblas raksasa, patologis, dan aktif secara fungsional, bersama dengan biosintesis kolagen yang berlebihan, memastikan pertumbuhan bekas luka keloid yang konstan.

[ 14 ], [ 15 ]

Asam hialuronat

Ini adalah polisakarida alami, dengan berat molekul tinggi (1.000.000 dalton), yang terkandung dalam zat interstisial. Asam hialuronat bersifat hidrofilik non-spesifik spesies. Sifat fisik penting dari asam hialuronat adalah viskositasnya yang tinggi, yang karenanya ia berperan sebagai zat pengikat, mengikat bundel kolagen dan fibril satu sama lain dan ke sel. Ruang antara fibril kolagen, pembuluh darah kecil, sel ditempati oleh larutan asam hialuronat. Asam hialuronat, yang membungkus pembuluh darah kecil, memperkuat dindingnya, mencegah eksudasi bagian cair darah ke jaringan di sekitarnya. Ia sebagian besar melakukan fungsi pendukung, menjaga ketahanan jaringan dan kulit terhadap faktor mekanis. Asam hialuronat adalah kation kuat yang secara aktif mengikat anion di ruang interstisial, dengan demikian, proses pertukaran antara ruang seluler dan ekstraseluler, proses proliferasi di kulit bergantung pada keadaan glikosaminoglikan dan asam hialuronat. Satu molekul asam hialuronat memiliki kemampuan untuk menahan sekitar 500 molekul air di dekatnya, yang merupakan dasar untuk hidrofilisitas dan kapasitas kelembapan ruang interstisial.

Asam hialuronat ditemukan dalam jumlah yang lebih banyak di lapisan papiler dermis, lapisan granular epidermis, serta di sepanjang pembuluh dan pelengkap kulit. Karena banyaknya gugus karboksil, molekul asam hialuronat bermuatan negatif dan dapat bergerak dalam medan listrik. Depolimerisasi asam dilakukan oleh enzim hialuronidase (lidase), yang bekerja dalam dua tahap. Pertama, enzim mendepolimerisasi molekul, dan kemudian memecahnya menjadi fragmen-fragmen kecil. Akibatnya, viskositas gel yang dibentuk oleh asam menurun tajam, dan permeabilitas struktur kulit meningkat. Karena sifat-sifat ini, bakteri yang mensintesis hialuronidase dapat dengan mudah mengatasi penghalang kulit. Asam hialuronat memiliki efek stimulasi pada fibroblas, meningkatkan migrasi mereka dan mengaktifkan sintesis kolagen, memiliki efek desinfektan, anti-inflamasi dan penyembuhan luka. Selain itu, ia memiliki sifat antioksidan, imunostimulasi, tidak membentuk kompleks dengan protein. Berada di ruang antar jaringan ikat dalam bentuk gel stabil dengan air, ia memastikan pembuangan produk metabolisme melalui kulit.

Fibronektin

Dalam proses menghentikan reaksi peradangan, matriks jaringan ikat dipulihkan. Salah satu komponen struktural utama matriks ekstraseluler adalah glikoprotein fibronektin. Fibroblas dan makrofag luka secara aktif mengeluarkan fibronektin untuk mempercepat kontraksi luka dan memulihkan membran dasar. Pemeriksaan mikroskopis elektron terhadap fibroblas luka menunjukkan sejumlah besar berkas paralel filamen fibronektin seluler, yang memungkinkan sejumlah peneliti menyebut fibroblas luka sebagai miofibroblas. Sebagai molekul perekat dan ada dalam dua bentuk - seluler dan plasmatik, fibronektin dalam matriks antarsel bertindak sebagai "kasau" dan memberikan adhesi fibroblas yang kuat ke matriks jaringan ikat. Molekul fibronektin seluler mengikat satu sama lain melalui ikatan disulfida dan, bersama dengan kolagen, elastin, dan glikosaminoglikan, mengisi matriks antarsel. Selama penyembuhan luka, fibronektin bertindak sebagai kerangka utama yang menciptakan orientasi tertentu dari fibroblas dan serat kolagen di zona perbaikan. Fibronektin mengikat serat kolagen ke fibroblas melalui ikatan aktinik filamen fibroblas. Dengan demikian, fibronektin dapat bertindak sebagai pengatur keseimbangan proses fibroblas, yang menyebabkan daya tarik fibroblas, mengikat fibril kolagen, dan menghambat pertumbuhannya. Dapat dikatakan bahwa karena fibronektin, fase infiltrasi inflamasi pada luka itu sendiri beralih ke tahap granulomatosa-fibrosa.

[ 16 ]