Efek obat pada janin

Masalah menilai kemungkinan efek negatif obat pada janin adalah salah satu hal yang paling sulit saat berhadapan dengan farmakoterapi yang aman, baik sebelum maupun selama kehamilan. Menurut literatur, saat ini 10 sampai 18% anak yang lahir memiliki beberapa penyimpangan dalam pembangunan. Dalam 2/3 kasus anomali kongenital, faktor etiologi yang mendasari, sebagai suatu peraturan, tidak dapat ditetapkan. Hal ini diyakini bahwa ini adalah gabungan (termasuk obat) efek dan, terutama, kelainan genetik dan cacat lainnya dari peralatan turun-temurun. Namun, tidak kurang dari 5% anomali ditetapkan oleh hubungan kausal langsung mereka dengan penggunaan obat selama kehamilan.

[1]

Sejarah mempelajari efek obat pada janin

Pada awal 60-an abad XX, ketika hampir 10.000 anak-anak dengan focomelia lahir di Eropa, hubungan antara malformasi perkembangan ini dan penerimaan obat penenang thalidomide selama kehamilan terbukti, yaitu fakta teratogenesis obat telah ditetapkan. Ini adalah karakteristik bahwa penelitian praklinis obat ini, yang dilakukan pada beberapa spesies hewan pengerat, tidak mengungkapkan efek teratogenik. Sehubungan dengan hal ini, saat ini sebagian besar pengembang obat baru karena tidak adanya tindakan zat embriotoksik, embrionik dan teratogenik dalam percobaan lebih memilih untuk tidak dianjurkan untuk digunakan selama kehamilan sampai keamanan lengkap obat ini dikonfirmasi setelah analisis statistik penggunaannya oleh wanita hamil,

Pada akhir 60-an, fakta teratogenesis obat telah terbentuk, yang sifatnya berbeda. Telah ditentukan bahwa banyak kasus karsinoma sel skuamosa pada usia pubertas dan muda terdaftar pada anak perempuan yang ibunya selama kehamilan memakai dietilstilbestrol - obat sintetis dari struktur nonsteroid dengan efek seperti estrogen yang diucapkan. Di masa depan, terungkap bahwa selain tumor, berbagai kelainan organ kelamin (pelana atau uterus berbentuk T, hipoplasia uterus, stenosis serviks) lebih sering ditemukan pada gadis-gadis ini, dan pada janin laki-laki, obat tersebut menyebabkan perkembangan kista epididimis, hipoplasia dan kriptorkismus mereka. Periode pascakelahiran Dengan kata lain, telah terbukti bahwa efek samping penggunaan obat selama kehamilan dapat dicatat tidak hanya pada janin dan bayi baru lahir, namun juga berkembang setelah jangka waktu yang cukup lama.

Pada akhir tahun 1980an dan awal tahun 1990an, selama studi eksperimental mengenai efek pada janin dari sejumlah sediaan hormonal (progestin sintetis pertama dan kemudian beberapa glukokortikoid) yang diberikan pada wanita hamil, fakta yang disebut teratogenesis perilaku telah ditetapkan. Inti dari itu adalah bahwa sebelum minggu ke 13-14 kehamilan tidak ada perbedaan jenis kelamin dalam struktur, parameter metabolisme dan fisiologis otak janin. Hanya setelah periode ini, karakteristik karakteristik individu gender laki-laki atau perempuan mulai memanifestasikan dirinya, yang selanjutnya menentukan perbedaan antara perilaku, agresi, siklisitas (untuk wanita) atau asiklisitas (untuk pria), produksi hormon seks, yang jelas terkait dengan inkorporasi turun-temurun berturut-turut. Mekanisme deterministik yang menentukan seksual, termasuk psikologis, diferensiasi organisme pria atau wanita yang terbentuk di masa depan.

Jadi, jika pada awalnya teratogenesis obat dipahami secara harfiah (teratos - genus, perkembangan) dan terkait dengan kemampuan obat yang digunakan selama kehamilan menyebabkan anomali perkembangan anatomi kasar, dalam beberapa tahun terakhir, dengan akumulasi bahan faktual, arti istilah secara signifikan diperluas dan pada saat ini teratogen adalah zat yang penggunaannya sebelum atau selama kehamilan menyebabkan perkembangan gangguan struktural, disfungsi metabolik atau fisiologis, psikologis, atau perilaku pada bayi baru lahir pada saat kelahirannya atau pada masa pascakelahiran.

Penyebab teratogenesis pada beberapa kasus dapat berupa mutasi pada sel kelamin orang tua. Dengan kata lain, efek teratogenik dalam kasus ini secara tidak langsung (melalui mutasi) dan tertunda (efek pada organisme orang tua terjadi jauh sebelum awitan kehamilan). Dalam kasus tersebut, telur yang telah dibuahi mungkin lebih rendah, yang secara otomatis mengarah pada ketidakmungkinan pemupukan atau perkembangannya yang tidak memadai setelah pembuahan, yang pada gilirannya dapat berakibat pada penghentian spontan perkembangan embrio atau dalam pembentukan anomali tertentu pada janin. Contohnya adalah penggunaan metotreksat pada wanita dengan pandangan untuk pengobatan konservatif kehamilan ektopik. Seperti obat sitotoksik lainnya, obat ini menekan mitosis dan menghambat pertumbuhan sel proliferasi aktif, termasuk sel kelamin. Kehamilan pada wanita tersebut terjadi dengan risiko kelainan perkembangan janin yang tinggi. Karena kekhasan farmakodinamik agen antitumor setelah penerapannya pada wanita usia subur, risiko memiliki anak dengan anomali perkembangan akan tetap ada, yang harus dipertimbangkan saat merencanakan kehamilan pada pasien tersebut. Setelah terapi antineoplastik wanita usia subur harus dikaitkan dengan risiko perkembangan anomali janin, yang di masa depan memerlukan diagnosis prenatal, dimulai dengan tahap awal kehamilan.

Bahaya tertentu juga diberikan oleh obat-obatan dengan tindakan berkepanjangan, yang bila diperkenalkan pada wanita yang tidak hamil, berada dalam darah untuk waktu yang lama dan dapat memberi efek negatif pada janin jika terjadi kehamilan pada periode ini. Sebagai contoh, etretinate - salah satu metabolit acitretin, analog sintetis asam retinoat, banyak digunakan dalam beberapa tahun terakhir untuk pengobatan psoriasis dan ichthyosis kongenital - memiliki waktu paruh 120 hari dan memiliki efek teratogenik dalam percobaan. Seperti retinoid sintetis lainnya, itu termasuk kelas zat yang benar-benar dikontraindikasikan untuk digunakan selama kehamilan, karena menyebabkan anomali dalam perkembangan anggota badan, tulang wajah dan tengkorak, jantung, saraf pusat, sistem kencing dan reproduksi, keterbelakangan aurikuler.

Medroksiprogesteron progestin sintetis dalam bentuk depot digunakan untuk kontrasepsi. Injeksi tunggal memberikan efek kontrasepsi selama 3 bulan, namun kemudian, ketika obat tersebut tidak lagi memiliki efek ini, jejaknya ditemukan dalam darah selama 9-12 bulan. Proporsi sintetis juga termasuk dalam kelompok obat yang benar-benar dikontraindikasikan selama kehamilan. Dalam kasus penolakan untuk menggunakan obat sebelum waktu kehamilan yang aman, pasien selama 2 tahun harus menggunakan metode kontrasepsi lainnya.

Bagaimana obat mempengaruhi janin?

Lebih sering, kelainan perkembangan janin adalah hasil dari pengembangan sel telur yang tidak subur karena faktor yang tidak menguntungkan, khususnya obat-obatan. Dalam hal ini, periode pengaruh faktor ini sangat penting. Berlaku untuk seseorang membedakan tiga periode tersebut:

1. sampai 3 minggu kehamilan (periode blastogenesis). Hal ini ditandai dengan segmentasi zigot yang cepat, pembentukan blastomeres dan blastokista. Karena fakta bahwa pada periode ini tidak ada diferensiasi organ dan sistem embrio yang terpisah, untuk waktu yang lama diyakini bahwa saat ini embrio tidak sensitif terhadap obat-obatan. Belakangan, terbukti bahwa tindakan obat pada tahap awal kehamilan, meski tidak disertai dengan perkembangan anomali bruto perkembangan embrio, namun, pada akhirnya menyebabkan kematiannya (efek embrio-mematikan) dan aborsi spontan. Karena efek obat dalam kasus semacam itu dilakukan bahkan sebelum fakta kehamilan terbentuk, seringkali fakta penghentian kehamilan tetap tidak diperhatikan oleh wanita atau dianggap sebagai penundaan awal menstruasi lainnya. Analisis histologis dan embriologis rinci tentang bahan aborsi menunjukkan bahwa efek obat selama periode ini ditandai terutama oleh toksisitas umum. Hal ini juga membuktikan bahwa sejumlah zat bersifat teratogen aktif pada periode ini (siklofosfamid, estrogen);
2. 4-9 minggu kehamilan (periode organogenesis) dianggap sebagai waktu paling penting untuk induksi cacat lahir pada manusia. Selama periode ini terjadi penghancuran sel kuman secara intensif, migrasi dan diferensiasinya ke berbagai organ. Pada hari ke 56 (10 minggu) kehamilan, organ utama dan sistem terbentuk, kecuali organ saraf dan genital dan organ sensorik, histogenesis yang bertahan hingga 150 hari. Selama periode ini, hampir semua obat dipindahkan dari darah ibu ke embrio dan konsentrasinya dalam darah ibu dan janin hampir sama. Pada saat yang sama, struktur sel janin lebih sensitif terhadap tindakan obat daripada sel organisme induk, akibatnya morfogenesis normal dapat terganggu dan malformasi kongenital dapat terbentuk;
3. periode janin, yang pada awalnya diferensiasi organ-organ dasar telah terjadi, ditandai dengan histogenesis dan pertumbuhan janin. Selama periode ini biotransformasi sediaan obat pada sistem ibu-plasenta-janin sudah berlangsung. Plasenta terbentuk mulai memenuhi fungsi penghalang, dan oleh karena itu konsentrasi obat pada janin biasanya lebih rendah daripada di tubuh ibu. Efek negatif obat selama periode ini biasanya tidak menyebabkan anomali perkembangan struktural atau perkembangan berat dan ditandai dengan melambatnya pertumbuhan janin. Pada saat yang sama, kemungkinan dampaknya terhadap pengembangan sistem saraf, pendengaran, penglihatan, sistem seksual, terutama sistem reproduksi wanita dan juga sistem metabolisme dan fungsional yang terbentuk pada janin dipertahankan. Dengan demikian, atrofi saraf optik, ketulian, hidrosefalus dan keterbelakangan mental diamati pada bayi baru lahir yang ibunya menggunakan warfarin derivatif kumarin pada trimester II dan bahkan trimester III kehamilan. Pada periode yang sama, fenomena teratogenesis "perilaku" yang dijelaskan di atas terbentuk, yang jelas terkait dengan pelanggaran proses diferensiasi halus proses metabolisme di jaringan otak dan koneksi neuron fungsional di bawah pengaruh hormon steroid seks.

Selain periode paparan, dosis obat, sensitivitas spesifik organisme terhadap tindakan obat, dan sensitivitas yang ditentukan secara herediter dari individu terhadap tindakan obat tertentu sangat penting untuk teratogenesis obat. Jadi, tragedi thalidomide dalam banyak hal terjadi karena tindakan obat ini dalam percobaan dipelajari pada tikus, hamster dan anjing, yang ternyata tidak sensitif terhadap tindakan thalidomide di masa depan. Pada saat yang sama, buah tikus terbukti sensitif terhadap tindakan asam asetilsalisilat dan sangat peka terhadap glukokortikosteroid. Yang terakhir bila diterapkan pada tahap awal kehamilan pada manusia menyebabkan pembelahan langit-langit mulut tidak lebih dari 1% kasus. Penting untuk menilai tingkat risiko penggunaan selama kehamilan pada kelas obat tertentu. Menurut rekomendasi dari Kantor Food and Drug Administration (FDA), semua obat-obatan, tergantung pada tingkat risiko dan tingkat efek samping, terutama teratogenik pada janin, terbagi dalam lima kelompok.

1. Kategori X - olahan, efek teratogenik yang dibuktikan dalam percobaan dan klinik. Risiko penggunaannya selama kehamilan melebihi kemungkinan manfaatnya, sehubungan dengan mana mereka dikontraindikasikan secara kategoris kepada wanita hamil.
2. Kategori D - persiapan, efek teratogenik atau efek samping lainnya pada janin. Penggunaan mereka selama kehamilan berisiko, tapi lebih rendah dari manfaat yang diharapkan.
3. Kategori C - olahan yang efek teratogenik atau embriotoksiknya ada dalam percobaan, namun tidak ada uji klinis yang dilakukan. Penggunaan aplikasi melebihi resiko.
4. Kategori B - persiapan, efek teratogenik yang tidak terdeteksi dalam percobaan, dan efek embriotoksik tidak ditemukan pada anak-anak yang ibunya menggunakan obat ini.
5. Kategori A: tidak ada efek buruk obat pada janin yang terdeteksi dalam percobaan dan uji klinis terkontrol.

Obat-obatan yang benar-benar dikontraindikasikan selama kehamilan (kategori X)

Obat-obatan	Efek pada janin
Aminoothulin	Beberapa anomali, retardasi postnatal perkembangan janin, kelainan pada bagian wajah tengkorak, kematian janin.
Androgeny	Masculinisasi janin wanita, memperpendek tungkai, anomali trakea, kerongkongan, kerusakan sistem kardiovaskular.
Dietilstilbestrol	Adenokarsinoma vagina, patologi serviks, patologi penis dan testis
Streptomisin	Ketulian
Diéulfiram	Aborsi spontan, pembelahan anggota badan, kaki paha
Ergotamine	Aborsi spontan, gejala iritasi pada sistem saraf pusat
Estrogens	Cacat jantung kongenital, feminisasi janin pria, anomali vaskular
Anestesi inhalasi	Aborsi spontan, malformasi
Iodida, yodium 131	Goiter, hipotiroidisme, kretinisme
Kina	Retardasi mental, ototoxicity, glaukoma kongenital, kelainan sistem kemih dan reproduksi, kematian janin.
Thalidomide	Cacat tungkai, anomali jantung, ginjal dan saluran pencernaan
Trimethadione	Wajah khas (alis berbentuk Y, epikurial, keterbelakangan dan posisi rendah dari auricles, gigi langka, celah langit-langit atas, mata set rendah), kelainan pada jantung, kerongkongan, trakea, keterbelakangan mental
Retinoid sintetis (isotretinoin, etretinate)	Anomali dari ekstremitas, bagian wajah tengkorak, cacat jantung, sistem saraf pusat (hidrosefalus, tuli), sistem kemih dan reproduksi, keterbelakangan auricles. Keterlambatan mental (> 50%)
Raloxifene	Pelanggaran terhadap perkembangan sistem reproduksi
Progestin (19-norsteroid)	Masculinisasi janin wanita, peningkatan klitoris, fusi lumbosakral

Obat-obatan, yang penggunaannya selama kehamilan dikaitkan dengan risiko tinggi (Kategori B)

Obat-obatan	Konsekuensi untuk janin bayi yang baru lahir
Antibiotik Tetratsiklinы (doxycycline, demeklopiklin, minocycline) Aminoglikozidы (amikasin, kanamisin, neomisin, netilmisin, tobramycin) Ftorhinolonы Kloramfenikol (levomitsetin)	Aman selama 18 minggu pertama kehamilan. Di lain waktu penyebab diskoloratsiyu gigi (warna coklat), hipoplasia email gigi, displasia tulang kongenital Ketulian, efek nefrotoksik Bertindak pada tulang rawan (hondrotoksichnost) agranulositosis, anemia aplastik, sindrom abu-abu neonatal
Nitrofurintoin	Hemolisis, warna kuning gigi, hiperbilirubinemia pada masa neonatal
Obat antiviral Ganciclovir Ribavirin Zalcitabine	Dalam percobaan ini, ia memiliki efek teratogenik dan embriotoksik, memiliki efek teratogenik dan / atau embrio pada hampir semua spesies hewan. Efek teratogenik dijelaskan pada dua spesies hewan.
Antijamur berarti Griseofulvin Flukonazol	Arthropathy Dosis tunggal 150 mg tidak menyebabkan efek negatif pada saat kehamilan. Asupan teratur 400-800 mg / hari menyebabkan malformasi intrauterin
Produk antiparasit Albendazole	Dalam percobaan pada beberapa spesies hewan, efek teratogenik telah didaftarkan
Antidepresan Lithium carbonate Tricyclic MAO inhibitor	Penyakit jantung kongenital (1: 150), terutama anomali Ebstein, aritmia jantung, gondok, depresi SSP, hipotensi arteri, sianosis neonatal Gangguan pernapasan, takikardia, retensi urin, sindrom gangguan bayi baru lahir Memperlambat janin dan perkembangan bayi baru lahir, reaksi
Turunan coumarin	Warfarin (coumarinic) embryopathy berupa hipoplasia pada hidung, atresia, khon, chondrodysplasia, kebutaan, tuli, hidrosefalus, macrocephaly, keterbelakangan mental
Indometasin	Penutupan duktus arteriosus dini, hipertensi pulmonal, dengan retardasi pertumbuhan yang berkepanjangan, adaptasi kardiopulmoner terganggu (lebih berbahaya pada trimester III kehamilan)
Obat antikonvulsan Phenytoin (diphenin) Asam valproik Fenobarbital	Sindroma hidantoin janin (diperluas datar dan rendah terletak, hidung pendek, ptosis, hipertelorisme, hipoplasia rahang atas, mulut besar, bibir menonjol, tidak perpanjangan bibir atas, dll.) Memisahkan tulang belakang, langit-langit, sering mengalami anomali minor - hemangioma, hernia inguinalis, divergensi otot rektus abdomen, telangiektasia, hiperelorisme, deformasi aurikel, perkembangan tertunda. Depresi SSP, gangguan pendengaran, anemia, tremor, sindrom penarikan, hipertensi
Inhibitor ACE	Kontraindikasi ganas, hipotrofi, ekstremitas, deformasi bagian wajah tengkorak, hipoplasia paru-paru, kadang-kadang kematian antenatal (lebih berbahaya pada paruh kedua kehamilan)
Kelipatan	Hiperemia pada mukosa hidung, hipotermia, bradikardia, depresi SSP, kelesuan
Chlorhorin	Gangguan saraf, pendengaran, keseimbangan, penglihatan
Agen antineoplastik	Kelainan bentuk ganda, kehamilan beku, retardasi pertumbuhan intrauterine pada janin
Obat antitiroid (thiamazole)	Goiter, ulserasi bagian tengah kulit kepala
Inhibitor hormon hipofisis Danazol Gesterinon	Pada resepsi setelah 8 ned, sejak saat pembuahan dapat menyebabkan virilisasi janin pada wanita. Dapat menyebabkan maskulinisasi janin wanita
Turunan Benzodiazepin (diazepam, hlozepid)	Depresi, kantuk pada periode neonatal (karena eliminasi yang sangat lambat), Jarang - malformasi perkembangan menyerupai sindrom janin alkoholik, jantung kongenital dan malformasi vaskular (tidak terbukti)
Vitamin D dalam dosis besar	Pengapuran organ tubuh
Penisilamin	Kemungkinan cacat dalam perkembangan jaringan penghubung - keterlambatan perkembangan, patologi kulit, varises, kerapuhan pembuluh vena, hernia.

Kesimpulannya, saya ingin mencatat bahwa meskipun 40 tahun sejak deskripsi pertama kasus teratogenesis obat, studi tentang masalah ini adalah sebagian besar masih tetap pada tahap akumulasi primer dan pemahaman materi, yang karena beberapa alasan. Hanya daftar yang relatif kecil obat secara sistematis digunakan, dan tidak bisa selalu dibatalkan di pasien karena kehamilan (protivoepileticheskie, TB, obat penenang untuk penyakit mental, agen hipoglikemik oral pada diabetes, antikoagulan setelah katup jantung prostetik, dll). Ini adalah efek samping pada janin obat-obatan yang telah dipelajari paling lengkap. Setiap tahun dalam praktek medis menerapkan sejumlah obat baru, sering dengan struktur kimia fundamental baru, dan meskipun, sesuai dengan aturan internasional diselidiki efek teratogenik mereka mungkin, ada spesies perbedaan, yang tidak memungkinkan pada tahap studi praklinis atau uji klinis untuk sepenuhnya menilai keamanan obat dalam rencana untuk memiliki efek teratogenik. Data ini hanya dapat diperoleh dengan melakukan studi multikenter pharmaco-epidemiologi dengan analisis penggunaan obat tertentu oleh sejumlah besar pasien. Kesulitan yang cukup diwakili estimasi efek jangka panjang penggunaan obat selama kehamilan, terutama ketika datang untuk kemungkinan dampaknya terhadap status mental atau reaksi perilaku orang tersebut, karena fitur mereka tidak bisa hanya menjadi konsekuensi dari penggunaan narkoba, tetapi juga ditentukan faktor ditentukan secara genetik, kondisi sosial dan pengasuhan seseorang, dan juga oleh tindakan faktor-faktor yang tidak menguntungkan lainnya (termasuk bahan kimia), dengan mencatat berbagai penyimpangan dalam perkembangan janin. Apakah anak setelah menggunakan obat hamil, sulit untuk membedakan apakah ini hasil dari obat atau konsekuensi dari efek pada patogen janin yang menyebabkan kebutuhan untuk obat.

Pertimbangan oleh dokter berbagai spesialisasi dalam aktivitas sehari-hari mereka sudah terakumulasi sampai saat ini fakta akan memungkinkan untuk mengoptimalkan farmakoterapi penyakit baik sebelum maupun selama kehamilan dan menghindari risiko efek samping obat pada janin.