Oksitosin, reseptor oksitosin, dan efektivitas gairah persalinan dan stimulasi persalinan

Tindakan biologis utama oksitosin pada mamalia, baik in vivo maupun in vitro, adalah merangsang kontraksi otot-otot rahim dan sel-sel mioepitel yang mengelilingi alveoli kelenjar susu. Bahkan sebelum oksitosin berlabel tersedia, ditemukan bahwa laju ekskresi oksitosin eksogen secara signifikan lebih besar pada tikus betina yang sedang menyusui daripada pada tikus yang tidak sedang menyusui, dan distribusi jaringan ^eH -oksitosin pada tikus yang tidak hamil menunjukkan bahwa rahim menunjukkan afinitas yang relatif tinggi terhadap oksitosin. Tempat pengikatan oksitosin spesifik telah terbentuk di rahim, kelenjar susu, dan organ target lain dari hormon ini. Dengan demikian, tempat pengikatan merupakan bagian integral dari sistem reseptor oksitosin rahim dan kelenjar susu.

Dipercayai bahwa hampir tidak ada yang diketahui tentang sifat kimia reseptor oksitosin. Diasumsikan bahwa oksitosin bekerja pada membran plasma, karena hormon ini mengubah status elektrofisiologis miometrium dan saluran susu.

Ketika mempelajari efek estrogen pada reseptor oksitosin di rahim, ditunjukkan bahwa estrogen menyebabkan peningkatan kontraksi spontan rahim dan aktivitas uterotonik oksitosin. Sensitivitas rahim terhadap aksi oksitosin menjadi maksimal dengan peningkatan konsentrasi estrogen endogen baik pada tahap proestrus maupun estrus, yang mungkin disebabkan oleh peningkatan jumlah situs reseptor oksitosin di rahim.

Rahim wanita merespons oksitosin selama kehamilan. Sensitivitas rahim terhadap hormon ini meningkat seiring dengan perkembangan kehamilan, mencapai titik maksimum sebelum atau selama persalinan. Hal ini mungkin disebabkan oleh peningkatan estrogen dalam darah selama kehamilan, dan sinyal untuk memulai persalinan bukanlah peningkatan oksitosin dalam darah itu sendiri, tetapi kemampuan rahim untuk merespons peningkatan ini.

Cyclic AMP dan kalsium jelas berperan dalam mekanisme kerja oksitosin. Oksitosin dapat meningkatkan pasokan Ca ²⁺ ekstraseluler dan merangsang pelepasan ion ini dari depot intraseluler.

Sumber pasokan Ca ²⁺ tampaknya ditentukan oleh keadaan elektrokimia rahim. Misalnya, Ca ²⁺ ekstraseluler tampaknya merangsang kontraksi miometrium yang terdepolarisasi, sedangkan Ca ²⁺ intraseluler merangsang kontraksi miometrium yang terpolarisasi. Mekanisme pasti kerja oksitosin masih harus ditentukan.

Dalam hal ini, kadar oksitosin eksogen dalam darah menjadi hal yang menarik. Fuchs dkk. membandingkan kadar oksitosin pada persalinan spontan dan persalinan yang diinduksi oksitosin. Kadar oksitosin dalam plasma darah tidak berbeda pada kedua kelompok pada dilatasi ostium uteri 2 cm dan 4 cm. Dimulai dengan dilatasi ostium uteri 4-6 cm, 7-9 cm, dan 10 cm, peningkatan yang signifikan secara statistik pada konsentrasi oksitosin dalam plasma darah dicatat baik pada persalinan spontan maupun persalinan yang diinduksi oksitosin dengan frekuensi infus masing-masing 4-6, 7-9, dan 10-16 miliunit/menit (mU/menit). Amico dkk. (1984) mempelajari kadar oksitosin dalam plasma darah 11 wanita yang bersalin dengan persalinan lemah. Kadar oksitosin basal berfluktuasi dalam kisaran 0,4-5,94 pg/ml. Para wanita yang akan melahirkan ini diberikan oksitosin sintetis dengan peningkatan frekuensi infus secara bertahap sebesar 1 miliunit/menit, dengan kadar oksitosin yang konstan dalam plasma darah tercapai setelah 40 menit. Hubungan linear ditemukan antara dosis oksitosin yang diinfus dan kadar rata-rata oksitosin dalam plasma darah pada unit yang sesuai.

Selain menentukan kadar oksitosin dalam plasma darah, hal penting lainnya adalah menentukan sensitivitas rahim terhadap oksitosin. Hal ini sangat bervariasi pada setiap pasien dan sensitivitas rahim terhadap oksitosin meningkat secara bertahap menjelang akhir kehamilan, mencapai titik maksimum pada kehamilan cukup bulan dan terus meningkat bahkan selama persalinan. Jadi, bahkan dengan kadar oksitosin yang relatif konstan dalam plasma darah, aktivitas rahim meningkat dalam dinamika kehamilan.

Telah lama dipercaya bahwa oksitosinase dalam darah ibu mencegah sirkulasi oksitosin mencapai tingkat ambang batas selama kehamilan. Namun, hipotesis ini belum dikonfirmasi. CN Smyth di London mengembangkan uji oksitosin dan menunjukkan bahwa sensitivitas maksimum rahim terhadap oksitosin tercapai pada hari persalinan, yang bersamaan dengan pematangan serviks, meskipun tidak diketahui apakah ada hubungan antara sensitivitas rahim dan pematangan serviks.

Telah ditemukan hubungan antara kadar steroid darah dan sensitivitas uterus terhadap oksitosin. Dengan demikian, kortisol, estradiol, dan dehidroepiandrosteron sulfat meningkat, dan progesteron menurunkan sensitivitas uterus terhadap oksitosin. Telah ditunjukkan bahwa hormon steroid, khususnya estrogen, mampu mengubah metabolisme sel, permeabilitas membran, aktivitas enzim, memengaruhi aparatus genetik sel target, dan memengaruhi peroksidasi lipid, menjadi antihipoksan. Biotransformasi hormon steroid seri estrogenik dalam eritrosit dimungkinkan oleh reaksi peroksidase.

Reseptor oksitosin. Rahim beberapa spesies hewan (tikus, kelinci) dan manusia mengandung reseptor oksitosin. Meskipun oksitosin merupakan agen uterotropik yang paling kuat dan spesifik, keterlibatan oksitosin dalam mengaktifkan rahim pada manusia selama persalinan telah lama dipertanyakan, karena banyak peneliti gagal mendeteksi peningkatan kadar oksitosin dalam darah wanita yang sedang melahirkan.

Peningkatan yang nyata dalam jumlah reseptor oksitosin di miometrium dapat mengakibatkan aktivasi uterus tanpa mengubah kadar oksitosin plasma. Pada permulaan persalinan, konsentrasi reseptor oksitosin secara signifikan lebih tinggi daripada tanpa persalinan. Dimulai dari dilatasi os uterus sebesar 7 cm atau lebih, serta tidak adanya efek induksi persalinan, ditemukan konsentrasi reseptor oksitosin yang rendah. Konsentrasi reseptor oksitosin terendah ditemukan pada awal kala dua persalinan. Menarik untuk dicatat bahwa konsentrasi reseptor oksitosin di fundus, badan, dan segmen bawah uterus tidak berbeda. Isthmus atau bagian bawah segmen bawah uterus memiliki konsentrasi reseptor oksitosin yang secara signifikan lebih rendah, dan serviks memiliki konsentrasi yang lebih rendah lagi. Gradien berbeda yang terbentuk dalam konsentrasi reseptor oksitosin dari fundus ke serviks memberikan dasar molekuler untuk organisasi langsung kekuatan kontraktil uterus. Ketidakaktifan relatif segmen bawah dapat dijelaskan oleh konsentrasi reseptor oksitosin yang rendah. Pada jaringan desidua, reseptor ini mirip dengan miometrium baik dalam ukuran maupun distribusinya. Hal ini mengejutkan, karena desidua bukanlah jaringan kontraktil. Akan tetapi, desidua merupakan tempat sintesis prostaglandin seri E2, F _2a yang sangat aktif, dan telah ditetapkan bahwa oksitosin merangsang sintesis prostaglandin di desidua. Efek ini, meskipun buktinya sedikit, tampaknya masih dimediasi oleh konsentrasi reseptor oksitosin yang tinggi.

Dipercayai bahwa sensitivitas miometrium terhadap oksitosin meningkat pesat dengan adanya sejumlah kecil prostaglandin, dan bahwa kontraksi miometrium yang dirangsang oleh oksitosin disertai dengan pelepasan prostaglandin; efek ini diblokir oleh penghambat sintetase prostaglandin, indometasin. Tidak adanya mekanisme ini dapat menjelaskan ketidakpekaan uterus terhadap oksitosin selama kehamilan, dan pelepasan prostaglandin dapat menjelaskan sensitivitas tinggi terhadap oksitosin selama persalinan. Hal ini juga dapat menjelaskan peningkatan tajam dalam sensitivitas terhadap oksitosin yang terjadi dengan pecahnya selaput ketuban dan disertai dengan pelepasan prostaglandin lokal.

Meskipun penggunaan klinis oksitosin seharusnya sudah dipahami dengan baik saat ini, beberapa ciri khasnya perlu diulang karena terlupakan dalam lingkungan praktik kebidanan yang terus berubah.

Rahim manusia sangat tidak sensitif terhadap oksitosin selama kehamilan. Kurangnya sensitivitas ini mungkin disebabkan oleh adanya plasenta utuh, yang menghasilkan progesteron dalam jumlah besar, dan mungkin disebabkan oleh kadar sintesis prostaglandin lokal yang sangat rendah. Akibatnya, oksitosin tidak berguna sebagai agen utama untuk menginduksi aborsi atau untuk mengobati mola hidatidosa atau aborsi yang terlewat. "Estrogen awal" tidak berguna dalam kematian janin intrauterin yang terjadi dengan selaput yang utuh; oksitosin menjadi efektif hanya 3 hingga 4 minggu setelah kematian janin, ketika plasenta telah berhenti berfungsi, atau setelah amniotomi, yang mengaktifkan pelepasan prostaglandin lokal. Demikian pula, oksitosin tidak efektif dalam "mematangkan" serviks sebelum selaput pecah. Di sisi lain, oksitosin mungkin efektif dalam meningkatkan aksi ergometrin, yang mendorong kontraksi uterus setelah aborsi atau melahirkan. Efek oksitosin pada metabolisme fosfoinositida dalam jaringan kontraksi miometrium manusia yang terisolasi telah dipelajari dan ditemukan bahwa efek ini bersifat universal dan terwujud baik di luar maupun selama kehamilan. Aktivitas kontraksi spontan miometrium dimodulasi oleh sistem fosfoinositida.

Neomisin (0,5 mM), suatu penghambat metabolisme fosfoinositida, menurunkan amplitudo kontraksi spontan dan kontraksi yang diinduksi oksitosin (10 IU/ml). Akan tetapi, peningkatan konsentrasi oksitosin (10 IU/ml) kembali menyebabkan kontraksi pada strip miometrium. Konsentrasi oksitosin yang lebih tinggi (10 IU/ml) diperlukan untuk bekerja dengan strip dari miometrium yang tidak hamil. Neomisin (0,5 mM) tidak memengaruhi efek aktivator protein kinase C. Gliserol menyebabkan peningkatan frekuensi kontraksi, dan forbol ester menginduksi komponen tonik yang memanjang. Staurosporin, suatu penghambat protein kinase C, menurunkan amplitudo dan frekuensi kontraksi miometrium spontan dan kontraksi yang diinduksi oksitosin. Efek kompetitif staurosporin dan forbol ester pada protein kinase C terungkap.

Peningkatan kadar Ca intraseluler merupakan salah satu konsekuensi dari hidrolisis fosfoinositida. Ketika saluran kalsium diblokir oleh verapamil (1 μM) dan ion Ca dalam larutan berkurang, kontraksi miometrium spontan dan yang diinduksi oksitosin selalu ditekan. Data eksperimen ini juga dikonfirmasi oleh pengamatan klinis anomali persalinan pada wanita primipara. Frekuensi anomali persalinan yang tinggi ditemukan di antara wanita primipara yang riwayat somatik dan obstetriknya tidak rumit, yang menunjukkan perubahan dalam banyak hubungan yang mengatur kontraktilitas uterus. Klarifikasi mekanisme patogenetik perkembangan anomali persalinan pada wanita primipara memerlukan penelitian ilmiah yang mendalam, termasuk metode hormonal, biokimia, dan elektrofisiologis.

Dengan mempelajari biomekanika kontraksi persalinan yang efektif, ia percaya bahwa pekerjaan eksternal pada rekonstruksi deformasi serviks pada periode pertama persalinan merupakan turunan integral dari interaksi saling bergantung dari sejumlah fenomena fungsional-morfologi dan fisiologis:

• penghapusan lengkap blokade “hipertrofi istirahat” dari miosit dengan aktivasi aktivitas kontraktil spontan mereka;
• homogenitas fungsional unit kontraktil miometrium, yang berhubungan mekanis langsung satu sama lain;
• tingkat ketahanan jaringan serviks yang optimal terhadap deformasi;
• pembentukan dua rongga hidrolik yang terisolasi secara fungsional di rahim yang sedang bersalin;
• pengendapan dan pengeluaran darah dari pembuluh darah rahim dengan perubahan volume intracavitary pada bagian fungsionalnya.

Sensitivitas miometrium diketahui meningkat pada hari-hari terakhir kehamilan dan ekuivalen biokimia dari peningkatan sensitivitas ini adalah peningkatan jumlah reseptor oksitosin di miometrium. Dengan demikian, dapat dipostulatkan bahwa oksitosin terlibat dalam proses yang bertanggung jawab atas perkembangan persalinan, dengan peningkatan tiba-tiba reseptor oksitosin di miometrium dan desidua diamati sesaat sebelum akhir kehamilan. Dengan menggunakan teknik yang dikembangkan secara khusus dari potongan miometrium manusia yang sangat tipis dengan penampang melintang 2,2 - 10 ³ mm ² dan 6,1 - 10 ^-3 mm ^2, ditemukan bahwa amplitudo maksimum kontraksi yang disebabkan oleh oksitosin adalah yang tertinggi dibandingkan dengan prostaglandin F _2a dan sedikit lebih rendah daripada yang disebabkan oleh prostaglandin E2.

Sejumlah penelitian eksperimental modern telah menunjukkan bahwa signifikansi fisiologis aktivitas uterus pada tahap awal tidak diketahui. Dengan demikian, pada tahap awal kehamilan, ditemukan konsentrasi oksitosin yang tinggi dalam plasma darah domba, yang tidak menyebabkan peningkatan aktivitas miometrium. Hal ini dapat dijelaskan oleh rendahnya kadar reseptor oksitosin di miometrium pada tahap ini. Mereka merangsang kontraksi uterus pada domba dan terutama penting dalam proses persalinan, sementara reseptor oksitosin di endometrium domba memediasi respons humoral - pelepasan prostaglandin F _2a.

Konsentrasi reseptor oksitosin tetap rendah selama kehamilan dan meningkat tiba-tiba beberapa jam sebelum melahirkan, tetap pada tingkat maksimum selama melahirkan, dan kemudian menurun ke tingkat sebelum melahirkan 1–2 hari setelah melahirkan. Korelasi positif juga ditemukan antara konsentrasi reseptor oksitosin dan aktivitas uterus yang diukur dalam satuan Montevideo. Dengan demikian, sensitivitas uterus terhadap oksitosin diatur oleh konsentrasi reseptor oksitosin. Selain itu, uterus manusia relatif tidak sensitif terhadap oksitosin pada awal kehamilan tetapi menjadi sangat sensitif terhadapnya segera sebelum melahirkan. Peningkatan dosis oksitosin sebanyak 50–100 kali lipat diperlukan untuk menginduksi kontraksi uterus pada usia kehamilan 7 minggu dibandingkan dengan kehamilan cukup bulan.

Sesuai dengan perubahan sensitivitas miometrium terhadap oksitosin, konsentrasi reseptor oksitosin rendah pada uterus yang tidak hamil, kemudian terjadi peningkatan konsentrasi pada usia kehamilan 13-17 minggu dan kemudian meningkat 10 kali lipat pada usia kehamilan 28-36 minggu. Tepat sebelum persalinan, kadar reseptor oksitosin juga meningkat hingga 40%. Pada tahap awal kehamilan, hanya terjadi peningkatan konsentrasi sebesar 2 kali lipat, dan selama persalinan, jumlah reseptor oksitosin di miometrium meningkat ISO kali lipat dibandingkan pada wanita yang tidak hamil.

Penting untuk dicatat bahwa konsentrasi reseptor oksitosin secara signifikan lebih rendah pada wanita hamil di mana induksi persalinan dengan oksitosin tidak efektif, serta pada kehamilan lewat waktu.

Efek samping kardiovaskular dari oksitosin minimal bila diberikan secara intravena dalam dosis besar. Namun, keracunan air dan ensefalopati masih terjadi karena kegagalan mengenali bahwa oksitosin memiliki efek antidiuretik bila diberikan dalam dosis besar dan bahwa kontrol ketat terhadap asupan cairan dan keseimbangan elektrolit diperlukan bila digunakan. Keracunan air ditandai dengan mual, muntah, anoreksia, penambahan berat badan, dan kelesuan. Sekarang secara umum diterima bahwa rute pemberian oksitosin intramuskular, nasal, dan oral tidak dapat diterima selama persalinan dan dikaitkan dengan beberapa risiko ruptur uterus. Fakta bahwa prostaglandin sangat meningkatkan sensitivitas uterus terhadap oksitosin masih belum sepenuhnya dipahami dalam praktik kebidanan, dan kasus ruptur uterus telah diamati pada wanita yang menerima dosis penuh oksitosin setelah prostaglandin diberikan untuk mempercepat pematangan dan dilatasi serviks.

Sejumlah besar analog oksitosin telah disintesis dan diuji dalam berbagai eksperimen. Tidak satu pun dari analog tersebut yang menunjukkan keunggulan yang jelas dibandingkan oksitosin dalam praktik klinis.

Kontraindikasi pemberian obat uterotonika adalah:

• perbedaan antara ukuran janin dan panggul ibu (pelvis sempit secara anatomi dan klinis);
• adanya bekas luka pada rahim setelah operasi sebelumnya (operasi caesar, enukleasi nodus mioma, metroplasti, dll.);
• kelelahan ibu saat bersalin;
• posisi dan presentasi janin yang salah;
• gawat janin dalam kandungan;
• plasenta previa komplet;
• terlepasnya plasenta yang normal dan letaknya rendah;
• adanya stenosis vagina, bekas luka setelah ruptur perineum derajat tiga yang telah sembuh, dan perubahan sikatrikial lainnya di jalan lahir lunak;
• distopia serviks, atresia dan perubahan sikatrikial;
• intoleransi alergi terhadap agen oksitotik.

Pemberian oksitosin harus dimulai dengan 0,5-1,0 mIU/menit, dan jika penilaian yang cermat tidak menunjukkan tanda-tanda hiperstimulasi atau kondisi janin yang mengancam, maka dosis obat dapat ditingkatkan secara berkala sebesar 0,5 mIU/menit dengan jeda 20-30 menit. Pada sebagian besar wanita yang akan melahirkan, efeknya diamati dengan dosis oksitosin tidak melebihi 8 mIU/menit.