Penyebab bakteri dari kegagalan kehamilan

Selain infeksi virus, infeksi bakteri dan hubungan bakteri-virus memainkan peran penting dalam penghentian kehamilan.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah dipublikasikan penelitian yang menunjukkan peran gangguan pada mikroflora normal saluran genital dalam penghentian kehamilan prematur. Dalam penghentian sporadis, infeksi merupakan penyebab utama keguguran, terutama pada trimester kedua dan ketiga kehamilan. Korioamnionitis biasanya merupakan akibat dari infeksi asenden, yang lebih umum terjadi pada trimester kedua kehamilan. Infeksi dapat secara langsung memengaruhi janin, dan mungkin disebabkan oleh aktivasi sitokin proinflamasi yang memiliki efek sitotoksik. Keguguran dapat dikaitkan dengan hipertermia, peningkatan kadar prostaglandin, dan ruptur prematur kandung kemih janin akibat protease mikroba.

Mengenai keguguran berulang, peran infeksi menimbulkan banyak isu kontroversial dan banyak yang percaya bahwa infeksi pada keguguran berulang tidak berperan seperti pada keguguran sporadis. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian telah menunjukkan peran penting infeksi pada keguguran berulang.

Vaginosis bakterial ditemukan pada hampir separuh wanita yang mengalami keguguran berulang akibat infeksi.

Infeksi klamidia, menurut banyak peneliti, ditemukan pada 57,1% dan 51,6% wanita yang mengalami keguguran. Pemeriksaan skrining terhadap wanita yang merencanakan kehamilan untuk mengetahui adanya klamidia diusulkan. Menurut beberapa penulis, aksi klamidia dilakukan melalui sitokin inflamasi. Akan tetapi, sebagian besar peneliti percaya bahwa infeksi klamidia lebih umum terjadi pada pasien dengan infertilitas, daripada keguguran.

Menurut banyak penulis, streptokokus grup B sering dikaitkan dengan retardasi pertumbuhan janin dan secara berkala terdeteksi dalam kultur serviks pada 15-40% wanita hamil. Infeksi dapat mengakibatkan pecahnya ketuban prematur, kelahiran prematur, korioamnionitis, dan endometritis pascapersalinan bakteri. Penyakit pada bayi baru lahir terjadi pada 1-2% ibu yang terinfeksi. Bayi baru lahir, terutama bayi prematur, mengembangkan penyakit yang disebabkan oleh streptokokus grup B - pneumonia, meningitis, sepsis, yang sangat parah.

Menurut sebagian besar peneliti, keguguran tidak ditandai oleh infeksi tunggal, tetapi oleh infeksi urogenital gabungan, yang sering terjadi dalam bentuk subklinis, sehingga sulit dideteksi.

Untuk memperjelas peran mikroorganisme oportunistik dalam asal usul keguguran, kami bersama dengan laboratorium mikrobiologi telah melakukan identifikasi berbagai spesies mikroorganisme (perwakilan spesies oportunistik saprofit, patogen) dari mikrocenosis vagina, serviks, dan endometrium di luar kehamilan pada tiga kelompok wanita: dengan keguguran kebiasaan yang jelas-jelas disebabkan oleh infeksi (korioamnionitis, endometritis, janin terinfeksi), dengan kehamilan yang tidak berkembang tanpa tanda-tanda infeksi yang jelas, dan pada wanita subur yang sehat.

Studi mikrobiologi kerokan pita endometrium pada wanita dari tiga kelompok menunjukkan bahwa persistensi mikroorganisme asimtomatik di endometrium terdeteksi pada 67,7% wanita dengan genesis infeksi keguguran, pada 20% wanita dengan riwayat kehamilan yang tidak berkembang dan tidak terdeteksi pada kontrol. Lebih dari 20 jenis mikroorganisme oportunistik terdeteksi di endometrium. Sebanyak 129 strain diisolasi, termasuk anaerob obligat, yang mencapai 61,4% (bakteroid, eubakteri, peptostreptokokus, dll.), mikroaerofil - 31,8% (mikoplasma genital dan difteri mendominasi), dan anaerob fakultatif - 6,8% (grup D, streptokokus B, stafilokokus epidermal). Hanya 7 wanita yang memiliki monokultur, sedangkan sisanya memiliki asosiasi 2-6 jenis mikroorganisme. Penilaian kuantitatif pertumbuhan mikroorganisme menunjukkan bahwa penyemaian masif (10 ³ -10 ⁵ CFU/ml) endometrium hanya terjadi pada 6 dari 50 wanita dengan hasil kultur endometrium positif. Semua wanita ini memiliki hubungan aerobik-anaerobik dan mikoplasma dengan dominasi bakteri koliform atau streptokokus grup D. Pasien-pasien ini memiliki anamnesis yang paling berat dalam hal jumlah keguguran spontan. Pada wanita yang tersisa, jumlah mikroflora dalam endometrium berada dalam kisaran 10 ² -5x10 ⁵ CFU/ml homogenat endometrium.

Hubungan yang jelas antara keberadaan mikroorganisme dalam endometrium dan perubahan morfologis dalam struktur endometrium telah ditentukan. Verifikasi histologis diagnosis "endometritis kronis" dilakukan ketika infiltrat yang sebagian besar terdiri dari limfosit, sel plasma, serta histosit dan neutrofil terdeteksi dalam stroma endometrium yang diperoleh pada fase I siklus menstruasi, yang konsisten dengan data literatur. Tanda-tanda histologis dari proses inflamasi kronis ditemukan pada 73,1% wanita yang diperiksa dari kelompok utama dan pada 30,8% wanita dari kelompok pembanding dan tidak terdeteksi pada wanita dari kelompok kontrol.

Ketika membandingkan hasil pemeriksaan histologis dan mikrobiologis paralel dari endometrium yang diperoleh pada fase pertama siklus menstruasi, ditemukan bahwa dalam kasus isolasi mikroorganisme dari endometrium, tanda-tanda histologis peradangan terdeteksi pada 86,7% kasus. Pada saat yang sama, dengan diagnosis histologis endometritis kronis, kultur endometrium steril ditemukan pada 31,6% wanita. Hasil ini menunjukkan, di satu sisi, peran utama mikroorganisme oportunistik dalam persistensi proses inflamasi di endometrium, dan di sisi lain, deteksi kami yang tidak lengkap terhadap agen penyebab endometritis kronis, terutama, tampaknya, karena etiologi virus dan klamidia, karena sekitar 1/3 dari diagnosis histologis endometritis kronis yang diverifikasi tidak dikonfirmasi oleh isolasi patogen.

Selain itu, ditemukan bahwa dengan persistensi mikroorganisme di endometrium, 70% wanita memiliki manifestasi disbiosis pada mikrocenosis vagina. Sementara itu, pada kelompok wanita dengan kultur endometrium steril, komposisi mikrocenosis vagina memenuhi kriteria norma pada sebagian besar pasien (73,3%).

Manifestasi disbiotik pada mikrocenosis vagina terdiri dari penurunan tajam jumlah laktoflora, dominasi mikroorganisme seperti gardnerella, bakteroid, fusobacteria, vibrio, yaitu, pada kelompok wanita ini, komponen anaerobik obligat mendominasi dalam mikroflora vagina, sedangkan pada kelompok wanita dengan kultur endometrium steril, komponen utama dalam mikrocenosis vagina adalah laktobasilus.

Adapun mikroflora saluran serviks, kultur steril dari cairan relatif jarang terjadi pada kedua kelompok (pada 8% dan 37,8% wanita dalam kelompok utama dan pembanding, tetapi secara statistik lebih jarang secara signifikan pada kelompok wanita utama). Dalam kasus di mana pertumbuhan mikroorganisme terdeteksi dalam lendir serviks pada wanita dari kelompok utama, asosiasi beberapa spesies bakteri secara signifikan lebih umum. Patogen utama proses inflamasi purulen seperti Escherichia, Enterococci, mikoplasma genital dan anaerob obligat (bakteroid, peptostreptococci) ditemukan 4 kali lebih sering di saluran serviks wanita dengan persistensi mikroorganisme di endometrium. Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia ditemukan di saluran serviks hanya pada pasien dengan persistensi mikroorganisme di endometrium.

Perkembangan proses disbiotik dalam mikrocenosis saluran genital bagian bawah merupakan mata rantai patogenetik utama dalam mekanisme infeksi endometrium yang menaik, terutama pada pasien dengan insufisiensi isthmus-serviks. Mengingat bahwa komposisi mikrocenosis vagina merupakan kondisi yang bergantung pada hormon, penurunan tingkat resistensi kolonisasi vagina dapat dikaitkan dengan insufisiensi hormon, yang terjadi pada sebagian besar pasien kami.

Penelitian terkini menunjukkan bahwa imunitas lokal berubah dengan latar belakang endometritis kronis. Jika di endometrium wanita sehat di luar kehamilan, sel B, T, NK, makrofag hadir dalam jumlah yang tidak signifikan, maka pada endometritis kronis terjadi aktivasi tajam reaksi inflamasi seluler dan humoral di tingkat lokal. Hal ini dinyatakan dalam peningkatan infiltrasi leukosit endometrium, jumlah limfosit T, sel NK, makrofag, dalam peningkatan tajam titer IgM, IgA, IgG. Aktivasi reaksi imun lokal dapat menyebabkan gangguan plasentasi, invasi dan perkembangan korion dan, akhirnya, penghentian kehamilan jika terjadi dengan latar belakang endometritis kronis.

Infeksi virus-bakteri yang berlangsung lama dapat menyebabkan perubahan struktur antigen sel yang terinfeksi karena antigen yang terinfeksi sebenarnya termasuk dalam struktur membran permukaan, dan pembentukan antigen seluler baru yang ditentukan oleh genom seluler. Dalam hal ini, respons imun terhadap autoantigen yang terheterogenisasi berkembang, yang mengarah pada munculnya autoantibodi, yang, di satu sisi, memiliki efek merusak pada sel-sel tubuh itu sendiri, tetapi, di sisi lain, merupakan reaksi protektif yang bertujuan untuk mempertahankan homeostasis. Reaksi autoimun, kolonisasi virus-bakteri pada endometrium merupakan salah satu faktor etiologi yang paling umum yang menyebabkan perkembangan bentuk kronis sindrom DIC.

Bila terjadi kehamilan, reaksi autoimun dan aktivasi infeksi dapat menyebabkan terjadinya koagulasi intravaskular diseminata, terjadinya mikrotrombosis lokal pada daerah plasentasi dengan terbentuknya infark yang diikuti dengan solusio plasenta.

Dengan demikian, infeksi campuran virus-bakteri kronik pada pasien dengan keguguran berulang, yang berlangsung lama di dalam tubuh dan tidak menimbulkan gejala apa pun, menyebabkan aktivasi sistem hemostasis dan imun di tingkat lokal, yang secara langsung terlibat dalam proses kematian dan penolakan sel telur.

Pada kondisi endometritis kronis selama proses kehamilan, sistem imun yang secara evolusioner ditentukan untuk mengenali dan menghilangkan antigen asing dapat menyebabkan respons tubuh ibu yang tidak memadai terhadap perkembangan kehamilan.

Penelitian terkini menunjukkan bahwa pada lebih dari 60% wanita dengan keguguran berulang, sel darah (limfokin dan monosit) setelah diinkubasi dengan sel trofoblas secara in vitro menghasilkan faktor terlarut yang memiliki efek toksik pada proses perkembangan embrio dan trofoblas. Pada wanita dengan fungsi reproduksi utuh dan yang kegugurannya disebabkan oleh alasan genetik atau anatomi, fenomena ini tidak terdeteksi. Penelitian biokimia telah mengungkapkan bahwa sifat embriotoksik adalah milik sitokin yang diproduksi oleh sel CD4+ tipe 1 dan, khususnya, interferon.

Sistem interferon terbentuk dalam filogenesis bersamaan dengan sistem imun, tetapi berbeda dari yang terakhir. Jika sistem imun ditujukan untuk menjaga kekonstanan lingkungan protein tubuh, fungsinya adalah mengenali dan menghancurkan substrat asing yang telah menembus tubuh, termasuk virus dan bakteri, maka interferon melindungi tubuh dari penyebaran informasi genetik asing dan materi genetiknya sendiri dari efek yang merusak. Tidak seperti sistem imun, sistem interferon tidak memiliki organ dan sel khusus. Ia ada di setiap sel, karena setiap sel dapat terinfeksi dan harus memiliki sistem untuk mengenali dan menghilangkan informasi genetik asing, termasuk asam nukleat virus.

Berdasarkan sumber produksinya, interferon dibagi menjadi:

• Tipe I - non-imun (termasuk a-IFN dan beta-IFN). Jenis interferon ini diproduksi oleh semua sel nuklir, termasuk sel yang tidak imunokompeten;
• Tipe II - imun - y-IFN - produksinya merupakan fungsi sel imunokompeten dan diwujudkan dalam proses respons imun.

Setiap jenis interferon memiliki gennya sendiri. Gen interferon terlokalisasi pada kromosom 21 dan 5. Biasanya, gen tersebut berada dalam keadaan tertekan dan induksi diperlukan untuk aktivasinya. IFN yang disekresikan sebagai hasil induksi dilepaskan oleh sel ke dalam darah atau cairan antarsel di sekitarnya. Awalnya, diyakini bahwa peran biologis utama interferon adalah kemampuannya untuk menciptakan keadaan kekebalan terhadap infeksi virus. Sekarang, telah ditetapkan bahwa efek interferon jauh lebih luas. Interferon mengaktifkan kekebalan seluler dengan meningkatkan sitotoksisitas pembunuh alami, fagositosis, presentasi antigen dan ekspresi antigen histokompatibilitas, aktivasi monosit dan makrofag, dll. Efek antivirus interferon dikaitkan dengan induksi sintesis dua enzim di dalam sel - protein kinase dan 2-5' oligoadenilat sintetase. Kedua enzim ini bertanggung jawab untuk menginduksi dan mempertahankan keadaan kekebalan terhadap infeksi virus.

Meskipun sistem interferon tidak mencegah penetrasi partikel virus ke dalam tubuh, sistem ini secara tajam membatasi penyebarannya. Pada saat yang sama, efek antiproliferatif dan imunomodulatori interferon dapat memberikan kontribusi yang signifikan terhadap penerapan efek antivirus interferon. Sistem interferon dapat memblokir proliferasi sel yang terinfeksi virus dan secara bersamaan mengkonfigurasi hampir semua tautan sistem imun untuk menghilangkan patogen. Beginilah interaksi sistem imun dan sistem interferon terhubung. Dalam hal ini, interferon adalah garis pertahanan pertama melawan virus, dan sistem imun berperan sedikit kemudian. Bergantung pada dosis interferon, ia memengaruhi produksi antibodi oleh sel B. Proses pembentukan antibodi diatur oleh T-helper. T-helper, tergantung pada antigen kompleks histokompatibilitas utama yang diekspresikan pada mereka, dibagi menjadi dua subtipe Th1 dan Th2. Sitokin, yang meliputi y-IFN, menekan pembentukan antibodi. Semua jenis interferon menstimulasi hampir semua fungsi makrofag dan meningkatkan aktivitas fungsional sel NK, yang melakukan lisis sel yang terinfeksi virus secara non-spesifik dan bergantung pada antigen.

Selama kehamilan fisiologis, terjadi restrukturisasi kompleks sistem interferon, tergantung pada usia kehamilan. Pada trimester pertama, sejumlah penulis mencatat aktivasi genesis interferon dengan penurunan berikutnya pada trimester kedua dan ketiga. Selama kehamilan, interferon diproduksi tidak hanya oleh sel darah ibu, tetapi juga oleh sel dan jaringan asal janin. Menurut sifat fisik dan biologisnya, interferon trofoblastik termasuk dalam IFN-a dan ditentukan dalam darah ibu dan janin. Pada trimester pertama, trofoblas menghasilkan interferon 5-6 kali lebih banyak daripada pada trimester ketiga. Di bawah pengaruh virus, trofoblas mengeluarkan campuran interferon.

Salah satu fungsi interferon selama kehamilan adalah mencegah penyebaran infeksi virus melalui plasenta. Selama infeksi virus, kadar interferon meningkat baik dalam darah ibu maupun janin.

Mekanisme patogenetik lain dari aktivitas antivirus interferon trofoblas dikaitkan dengan kemampuannya untuk menginduksi ekspresi antigen kelas I dari kompleks histokompatibilitas mayor pada trofoblas. Hal ini menyebabkan peningkatan aktivitas sel yang terlibat dalam interaksi dengan virus: sel T sitotoksik, makrofag, NK dan dengan demikian mengaktifkan perubahan inflamasi lokal, yang dengannya penyebaran infeksi virus dari ibu ke janin dicegah. Namun, aktivasi sitokin inflamasi yang berlebihan, termasuk interferon, oleh dosis infeksi yang besar dapat menyebabkan perkembangan reaksi imun yang bertujuan untuk menghilangkan patogen dengan gangguan simultan terhadap perkembangan dan fungsi normal trofoblas dan plasenta.

Baru-baru ini, interferon-y telah dianggap sebagai faktor sitotoksik pada wanita dengan keguguran berulang. Diketahui bahwa status interferon normal ditandai dengan kandungan rendah dalam serum (>4 U/ml) dan kemampuan leukosit dan limfosit yang nyata untuk memproduksi protein ini sebagai respons terhadap inducer. Dalam kondisi normal, semua jenis interferon disintesis dalam hubungan proporsional tertentu. Ketidakseimbangan dalam produksi berbagai jenis interferon dapat menyebabkan perkembangan proses patologis. Infeksi virus akut menyebabkan peningkatan tajam kadar interferon serum, sementara mekanisme antivirus intraseluler yang bergantung pada interferon diaktifkan secara bersamaan. Pada episode primer herpes genital, laju aktivasi sistem interferon dalam pertahanan antivirus tidak cukup tinggi untuk memperlambat penyebaran virus. Ini, tampaknya, dapat menjadi salah satu alasan kronisitas penyakit ini.

Pada infeksi virus yang berulang, terjadi penekanan proses interferonogenesis, yang diekspresikan dalam indikator latar belakang interferon serum yang dikombinasikan dengan kemampuan limfosit dan leukosit yang sangat ditekan untuk memproduksi interferon a, beta, dan y. Keadaan sistem interferon ini disebut defisiensi interferon.

Pada infeksi virus kronis campuran, status IFN dicirikan oleh ketiadaan hampir seluruh kemampuan leukosit dalam memproduksi y-IFN.

Pada kelainan autoimun, keadaan sistem imun dan interferon paling sering ditandai dengan adanya korelasi terbalik: dengan tingkat fungsi sistem imun yang normal atau bahkan meningkat, penghambatan pembentukan interferon dicatat.

Dengan demikian, baik patologi autoimun maupun penyakit virus kronis dicirikan oleh penekanan mendalam terhadap pembentukan interferon – keadaan defisiensi interferon. Perbedaan di antara keduanya hanya terletak pada dinamika interferon serum yang berlawanan: pada kondisi autoimun, yang terakhir meningkat, pada infeksi virus campuran kronis, tetap berada dalam nilai latar belakang.

Tingkat penekanan produksi interferon menunjukkan tingkat keparahan proses kronis dan perlunya terapi yang memadai dengan mempertimbangkan perubahan yang teridentifikasi dalam parameter status IFN.

Seperti disebutkan di atas, sel T-helper dibagi menjadi dua jenis tergantung pada antigen yang diekspresikan dari kompleks histokompatibilitas mayor, serta pada jenis sitokin yang disekresikan: Th1 dan Th2. Sel TM mensekresi IL-2, TNF-beta, IFN-y, yang merangsang proses imunitas seluler. Sel Th2 mensekresi il-4, il-5, il-10, yang menghambat reaksi imunitas seluler dan mendorong induksi sintesis antibodi. Selama kehamilan yang berkembang normal, mulai dari tahap awal, sitokin Th2 - yang bersifat regulatori - mendominasi dalam darah. Mereka disekresikan oleh kompleks fetoplasenta sepanjang ketiga trimester dan secara bersamaan ditentukan baik dalam jaringan desidua maupun sel plasenta. Sitokin Th1 (IFN-y dan il-2) disintesis dalam jumlah yang tidak signifikan dibandingkan dengan jumlah sitokin pada trimester pertama dan hampir tidak ditentukan pada trimester kedua dan ketiga. Sitokin Th1 dan Th2 berada dalam hubungan antagonis. Hal ini menjelaskan adanya kadar Th2 yang tinggi selama kehamilan normal. Sitokin Th2 diyakini dapat menghambat respons imun seluler, meningkatkan perkembangan dan invasi trofoblas, serta merangsang steoidogenesis (progesteron, hCG). Kehadiran sejumlah kecil γ-IFN secara bersamaan diperlukan untuk membatasi invasi trofoblas.

Jika terjadi ancaman klinis keguguran, profil sitokin berubah ke arah dominasi γ-IFN dan il-2, dengan kandungan minimum H-4 dan il-10. Sebagian besar sel T-helper di endometrium wanita dengan keguguran berulang termasuk tipe Th1. Varian respons sitokin ini disertai dengan produksi il-2, γ-IFN, dan respons ini tidak bergantung pada usia atau jumlah kehamilan sebelumnya.

Sitokin proinflamasi mengaktifkan sifat sitotoksik sel NK dan aktivitas fagositosis makrofag, yang ditemukan dalam jumlah yang meningkat di endometrium dan jaringan desidua pasien dengan endometritis kronis dan dapat memiliki efek merusak langsung pada trofoblas. Sitokin Th1 diketahui menghambat sintesis human chorionic gonadotropin. Singkatnya, proses yang menginduksi sitokin proinflamasi menghambat dan, akhirnya, dapat menghentikan perkembangan kehamilan pada tahap awal, sehingga berpartisipasi dalam patogenesis keguguran berulang.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]