Penyebab genetik keguguran

Sehubungan dengan penggunaan metode penelitian genetik, peluang signifikan telah muncul untuk memperluas gagasan tentang asal usul aborsi spontan. Kehilangan gamet dimulai pada saat ovulasi. Menurut Weathersbee PS (1980), 10-15% sel telur yang dibuahi tidak dapat ditanamkan. Menurut Wilcox et al. (1988), kehilangan kehamilan praklinis adalah 22%. Data ini menunjukkan bahwa kehilangan praklinis adalah semacam instrumen seleksi alam, seperti halnya kehilangan kehamilan dini yang sporadis. Sejumlah penelitian telah menetapkan frekuensi tinggi kelainan kromosom pada janin dalam aborsi spontan. Dipercayai bahwa kelainan kromosom adalah penyebab utama patologi ini.

Menurut Boue J. et al. (1975), kelainan kromosom terdeteksi pada 50-65% aborsi selama pengujian sitogenetik. Menurut French F. dan Bierman J. (1972), dari 1000 kehamilan yang terdaftar sejak usia kehamilan 5 minggu, 227 berakhir dengan aborsi spontan pada minggu ke-28, dan semakin pendek masa kehamilan, semakin sering keguguran. Kelainan kromosom terdeteksi pada 30,5% aborsi, dengan 49,8% mengalami trisomi, paling sering trisomi kromosom 16, 23,7% mengalami X-monosomi, dan 17,4% mengalami poliploidi. Dipercayai bahwa trisomi kromosom lain juga umum terjadi, tetapi trisomi tersebut mematikan pada tahap perkembangan yang sangat awal, lebih sering daripada trisomi klinis, dan tidak dimasukkan dalam penelitian. Fenotipe aborsi sangat bervariasi - dari anembryony atau “kantung janin kosong” hingga kematian janin intrauterin.

Total kehilangan reproduksi pada manusia berjumlah sekitar 50% dari jumlah konsepsi, dengan mutasi kromosom dan gen memainkan peran dominan dalam asal-usul kehilangan tersebut.

Dengan tingkat awal pembentukan embrio abnormal kromosom yang tinggi, terjadi seleksi alam yang bertujuan untuk menghilangkan pembawa mutasi kromosom. Pada manusia, lebih dari 95% mutasi dihilangkan dalam kandungan, dan hanya sebagian kecil embrio dan janin dengan kelainan kromosom yang bertahan hidup hingga periode perinatal.

Beberapa penelitian prospektif pada populasi besar telah menemukan kelainan kromosom pada 1 dari 200 bayi baru lahir. Dengan pemeriksaan yang lebih rinci, angka ini bahkan lebih tinggi, dan hanya satu dari tiga yang kelainan ini terdeteksi selama pemeriksaan klinis.

Patologi kromosom manusia tidak hanya bergantung pada intensitas proses mutasi, tetapi juga pada efektivitas seleksi. Seiring bertambahnya usia, seleksi melemah, sehingga pada orang tua yang lebih tua, anomali perkembangan lebih umum terjadi.

Dalam kebanyakan kasus, patologi kromosom muncul sebagai akibat dari mutasi de novo pada sel germinal orang tua dengan set kromosom normal, sebagai akibat dari kelainan meiosis, atau pada sel garis germinal sebagai akibat dari kelainan mitosis.

Efek mematikan dari mutasi yang terjadi setelah implantasi mengakibatkan terhentinya perkembangan embrio, yang mengakibatkan keguguran.

Sekitar 30% zigot mati karena efek mematikan dari mutasi tersebut. Gangguan meiosis dapat disebabkan oleh banyak faktor yang memengaruhi kariotipe janin: infeksi, radiasi, bahaya kimia, obat-obatan, ketidakseimbangan hormon, penuaan gamet, cacat pada gen yang mengendalikan meiosis dan mitosis, dll.

Pada penyebab kromosom keguguran berulang, lebih sering daripada pada gangguan spontan sporadis, bentuk penataan ulang kromosom tersebut ditentukan yang tidak terjadi secara de novo, tetapi diwarisi dari orang tua, yaitu dapat ditentukan oleh kelainan genetik.

Pada wanita dengan keguguran berulang, kelainan kariotipe struktural yang signifikan terjadi 10 kali lebih sering daripada populasi umum dan mencakup 2,4%.

Kelainan kromosom yang paling umum adalah trisomi, monosomi, triploidi, dan tetraploidi. Triploidi dan tetraploidi (poliploidi) biasanya disebabkan oleh pembuahan oleh dua atau lebih spermatozoa atau oleh kelainan pada pengeluaran badan kutub selama meiosis. Embrio memiliki satu set kromosom haploid tambahan (69 XXY, 69 XYY, dst.). Poliploidi merupakan patologi yang parah, paling sering berakhir dengan penghentian kehamilan.

Trisomi atau monosomi merupakan konsekuensi dari nondisjunction kromosom selama gametogenesis. Dengan monosomi 45 X0, 98% kehamilan berakhir dengan keguguran dan hanya 2% yang berakhir dengan persalinan dengan perkembangan sindrom Turner pada anak. Anomali ini hampir selalu mematikan bagi embrio manusia, dan kelangsungan hidup dikaitkan dengan mosaikisme.

Penyebab sitogenetik yang paling umum dari aborsi berulang adalah translokasi resiprokal segmen kromosom. Pembawa kromosom abnormal (heterozigot untuk translokasi, inversi, mosaik) secara fenotip normal, tetapi mereka mengalami penurunan kapasitas reproduksi. Jenis aberasi kromosom yang paling umum adalah translokasi - perubahan struktural pada kromosom, di mana segmen kromosom dimasukkan ke tempat lain dari kromosom yang sama atau dipindahkan ke kromosom lain, atau pertukaran segmen terjadi antara kromosom homolog atau non-homolog (translokasi seimbang). Frekuensi translokasi pada pasangan dengan keguguran adalah 2-10%, yaitu secara signifikan lebih tinggi daripada pada populasi - 0,2%.

Translokasi seimbang dapat ditularkan dari satu generasi ke generasi lain oleh pembawa yang fenotipnya normal, sehingga menyebabkan terjadinya aborsi spontan, infertilitas, atau kelahiran anak dengan anomali perkembangan.

Dengan 2 keguguran spontan dalam anamnesis, 7% pasangan menikah memiliki perubahan kromosom, struktural. Yang paling umum adalah translokasi resiprokal - ketika segmen dari satu kromosom berubah tempat dengan segmen kromosom non-homolog. Sebagai akibat dari meiosis, mungkin ada jumlah kromosom yang tidak seimbang dalam gamet (duplikasi atau kekurangan), sebagai akibat dari ketidakseimbangan ini, keguguran terjadi atau kelahiran janin dengan anomali perkembangan. Risiko keguguran tergantung pada spesifisitas kromosom, ukuran situs translokasi, jenis kelamin orang tua dengan translokasi, dll. Menurut Gardner R. et al. (1996), jika ketidakseimbangan seperti itu ada pada salah satu orang tua, kemungkinan mengalami keguguran pada kehamilan berikutnya adalah 25-50%.

Penyebab utama aborsi kebiasaan adalah translokasi resiprokal, dan pengenalannya memerlukan analisis segmen kromosom. Selama pemeriksaan terhadap 819 anggota keluarga dengan aborsi kebiasaan, 83 kelainan kromosom diidentifikasi, yang paling umum adalah translokasi Robertsonian (23), translokasi resiprokal (27), inversi perisentrik (3), dan kromosom seks mosaik (10).

Selain translokasi, jenis anomali kromosom lain ditemukan pada pasangan suami istri - inversi. Inversi adalah penataan ulang struktur intrakromosom, disertai dengan pembalikan 180° dari kromosom atau segmen kromotida. Inversi yang paling umum adalah kromosom ke-9. Tidak ada sudut pandang yang diterima secara umum tentang signifikansi inversi dalam penghentian kehamilan. Beberapa peneliti menganggap ini sebagai varian normal.

Pasangan suami istri dengan kelainan sistem reproduksi ditemukan memiliki kelainan seperti "mosaikisme" atau perubahan "kecil" pada morfologi kromosom, atau bahkan "varian kromosom". Saat ini, mereka disatukan oleh konsep "polimorfisme". Karetnikova NA (1980) menunjukkan bahwa pada pasangan dengan keguguran berulang, frekuensi varian kromosom rata-rata 21,7%, yaitu jauh lebih tinggi daripada populasi. Tidak perlu bahwa anomali kariotipe selalu mencakup pelanggaran berat. Kehadiran varian C heterokromatin, lengan pendek kromosom akrosentrik, penyempitan sekunder pada kromosom 1, 9, 16, daerah satelit S dan benang satelit h kromosom akrosentrik, ukuran kromosom Y - pada orang tua berkontribusi pada peningkatan risiko penataan ulang kromosom, yang karenanya frekuensi gangguan reproduksi dan anomali perkembangan meningkat.

Tidak ada konsensus mengenai signifikansi polimorfisme kromosom dalam kehilangan reproduksi, tetapi pemeriksaan yang lebih rinci terhadap individu dengan "varian kromosom" menunjukkan bahwa frekuensi keguguran, lahir mati, dan kelahiran anak dengan anomali perkembangan jauh lebih tinggi daripada dalam populasi. Seperti yang telah ditunjukkan oleh penelitian kami, terdapat banyak pasangan dengan "varian kariotipe" yang mengalami keguguran pada awal kehamilan.

Bila ditularkan dari pembawa yang fenotipnya normal dan seimbang secara genetik, varian kromosom relatif jarang terjadi, tetapi tak terelakkan menyebabkan pembentukan penataan ulang kromosom dalam gametogenesisnya, yang mengakibatkan ketidakseimbangan genetik pada embrio dan peningkatan risiko keturunan abnormal. Varian kromosom minor harus dianggap sebagai beban kromosom yang dapat menyebabkan keguguran.

Tampaknya, dengan penguraian kode genom manusia akan mungkin untuk mengidentifikasi signifikansi bentuk minor kelainan kariotipe pada manusia.

Jika pasangan memiliki riwayat keguguran lebih dari 2 kali, maka diperlukan konseling genetik medis, yang meliputi studi silsilah dengan memperhatikan riwayat keluarga kedua pasangan, termasuk dalam analisis ini bukan hanya keguguran, tetapi juga semua kasus lahir mati, retardasi pertumbuhan intrauterin, anomali kongenital, retardasi mental, infertilitas.

Kedua, pemeriksaan sitogenetik pada pasangan dan konseling diperlukan, yang meliputi:

1. Penjelasan tentang apa yang ditemukan pada pasangan (silsilah + sitogenetika);
2. Menilai tingkat risiko keguguran berikutnya atau kelahiran anak dengan kelainan perkembangan;
3. Penjelasan tentang perlunya diagnostik prenatal pada kehamilan berikutnya; kemungkinan mendonorkan sel telur atau sperma jika patologi serius terdeteksi pada pasangan; kemungkinan tidak memiliki anak dalam keluarga ini, dll.

Ketiga, jika memungkinkan, pengujian sitogenetik pada aborsi, semua kasus lahir mati dan kematian neonatal.

Mungkin, hingga genom manusia diuraikan sepenuhnya, sulit untuk membayangkan apa yang terjadi pada genom akibat pemendekan atau pemanjangan lengan kromosom. Namun, dalam proses meiosis, ketika kromosom menyimpang dan kemudian dalam proses pembentukan genom orang baru, perubahan kecil yang tidak jelas ini dapat memainkan peran yang tidak menguntungkan. Kami belum mengamati persentase kelainan kariotipe yang begitu tinggi, bahkan dalam bentuk "varian" dari norma, pada pasien dengan keguguran pada akhir kehamilan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]