Sindrom antifosfolipid dan kegagalan kehamilan

Sindrom antifosfolipid merupakan penyebab paling umum komplikasi trombofilik dan keguguran yang terkait. Terdapat perbedaan antara sindrom antifosfolipid primer dan sekunder - dengan adanya penyakit autoimun (paling sering adalah lupus eritematosus sistemik). Tidak terdapat perbedaan besar dalam semua parameter antara sindrom antifosfolipid primer dan sekunder, hanya gejala penyakit autoimun yang ditambahkan ke sekunder. Terdapat pula "sindrom antifosfolipid katastrofik".

Penyebab sindrom antifosfolipid masih belum jelas, tetapi infeksi virus diduga berperan. Patogenesis sindrom antifosfolipid dikaitkan dengan autoantibodi dengan spesifisitas heterogen yang ditujukan terhadap fosfolipid bermuatan negatif atau protein pengikat fosfolipid.

Berdasarkan sejumlah penelitian, kelompok kerja ahli di bidang ini mengadopsi kriteria berikut untuk sindrom antifosfolipid pada simposium terakhirnya pada bulan September 2000 di Prancis untuk memungkinkan perbandingan penelitian yang dilakukan di berbagai negara.

Kriteria Klasifikasi dan Definisi AFS

Kriteria klinis

Trombosis vaskular - satu atau lebih episode klinis trombosis arteri dan vena di jaringan atau organ mana pun. Trombosis harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan Doppler atau histologis, kecuali trombosis vena superfisial kecil. Untuk konfirmasi histologis, trombosis tidak boleh disertai dengan proses inflamasi di dinding pembuluh darah.

Selama kehamilan:

• Satu atau lebih kematian janin yang tidak jelas morfologinya normal dalam usia kehamilan lebih dari 10 minggu, dengan morfologi normal sebagaimana ditentukan oleh USG atau pemeriksaan langsung pada janin.
• Satu atau lebih kelahiran prematur bayi baru lahir dengan morfologi normal sebelum usia kehamilan 34 minggu akibat preeklamsia atau eklamsia, atau insufisiensi plasenta yang parah.
• Tiga atau lebih penyebab keguguran spontan yang tidak jelas sebelum 10 minggu kehamilan pada ibu setelah menyingkirkan penyebab anatomi, hormonal, dan genetik dari penghentian kehamilan.

Kriteria laboratorium:

• Antibodi antikardiolipin isotipe IgG dan/atau IgM dalam darah, dalam titer sedang atau tinggi 2 kali atau lebih berturut-turut bila diuji dengan selang waktu 6 minggu, diuji dengan enzim immunoassay standar untuk antibodi antikardiolipin yang bergantung pada beta2-glikoprotein-1.
• Antikoagulan lupus hadir dalam plasma pada 2 atau lebih kesempatan berturut-turut, ketika diuji dengan jarak 6 minggu, sebagaimana ditentukan menurut pedoman Masyarakat Internasional untuk Trombosis dan Hemostasis sebagai berikut:
  • Perpanjangan koagulasi yang bergantung pada fosfolipid dalam uji koagulasi: waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT); waktu pembekuan kambing; uji bisa ular; perpanjangan waktu protrombin, waktu Textarin.
  • Kegagalan mengoreksi waktu pembekuan pada uji penyaringan bila dicampur dengan plasma normal yang miskin trombosit.
  • Pemendekan atau koreksi waktu koagulasi yang memanjang dengan menambahkan fosfolipid berlebih pada uji penyaringan.
  • Pengecualian koagulopati lain, yaitu penghambat faktor VIII, heparin, dll.

Tes-tes berikut dikecualikan dari kriteria laboratorium: kadar antibodi antikardiolipin yang rendah, antibodi antikardiolipin IgA, anti-beta2-glikoprotein-1, antibodi terhadap protrombin, annexin atau fosfolipid netral, reaksi Wasserman positif palsu.

Kelompok kerja tersebut meyakini bahwa metode ini memerlukan penelitian lebih lanjut. Sedangkan untuk anti-beta2-glikoprotein-1, yang diyakini sebagian besar peneliti berperan penting dalam perkembangan trombofilia, pengujian ini memerlukan standarisasi laboratorium internal dan peningkatan teknis. Mungkin di masa mendatang, pengujian ini akan menjadi kriteria utama dalam diagnosis sindrom antifosfolipid.

Saat ini, penelitian telah dilakukan mengenai peran anti-beta2-glikoprotein-1 IgA dan IgG dalam perkembangan sindrom antifosfolipid. Pada kelompok wanita dengan gambaran klinis sindrom antifosfolipid tanpa adanya antibodi kardiolipin dan LA, terdeteksi kadar antibodi yang tinggi.

Menurut data literatur, kejadian sindrom antifosfolipid di antara pasien dengan keguguran berulang adalah 27-42%.

Frekuensi populasi kondisi ini belum dipelajari di negara kita, tetapi di AS adalah 5%.

Ada dua kelas antibodi antifosfolipid yang terbentuk di bawah pengaruh rangsangan endogen:

1. Antibodi antifosfolipid yang memperpanjang reaksi koagulasi bergantung fosfolipid in vitro dengan memengaruhi pengikatan protrombin dan faktor Xa, Va yang bergantung Ca ²⁺ selama perakitan kompleks aktivator protrombin (protrombinase) - antikoagulan lupus (LA);
2. Antibodi antifosfolipid yang ditentukan oleh tes imunologi berdasarkan kardiolipin adalah antibodi antikardiolipin (ACA).

Autoantibodi terhadap fosfolipid dapat muncul di bawah pengaruh rangsangan eksogen dan endogen. Rangsangan eksogen terutama dikaitkan dengan antigen infeksius, yang mengarah pada pembentukan antibodi sementara yang tidak menyebabkan gangguan tromboemboli. Contoh antibodi antifosfolipid eksogen tersebut adalah antibodi yang terdeteksi dalam reaksi Wasserman.

Antibodi yang terbentuk di bawah pengaruh rangsangan endogen dikaitkan dengan gangguan hemostasis endotel. Antibodi antifosfolipid ini menyebabkan gangguan tromboemboli, yang sering dikaitkan dengan stroke, serangan jantung pada orang muda, trombosis dan tromboemboli lainnya, dan perkembangan sindrom Snedon. Penjelasan untuk fenomena ini diperoleh dalam beberapa tahun terakhir, ketika ditetapkan bahwa untuk pengikatan antibodi yang ada dalam serum pasien dengan penyakit autoimun, tetapi bukan penyakit menular, terhadap kardiolipin, diperlukan adanya komponen plasma (kofaktor), yang diidentifikasi sebagai beta-glikoprotein-1 (beta1-GP-1). Dalam studi yang lebih rinci tentang fenomena ini, para ilmuwan menunjukkan bahwa antibodi terhadap kardiolipin yang diisolasi dari serum pasien dengan penyakit autoimun bereaksi dengan kardiolipin hanya dengan adanya uGP-1, sedangkan pengikatan antibodi terhadap kardiolipin (AKA) yang disintesis pada pasien dengan berbagai penyakit menular (malaria, mononukleosis menular, tuberkulosis, hepatitis A dan sifilis) tidak memerlukan kofaktor dalam sistem. Selain itu, penambahan beta2-GP-1 dalam beberapa kasus menghambat interaksi serum pasien dengan penyakit menular dengan kardiolipin. Dalam analisis klinis dari hasil yang diperoleh, ternyata perkembangan komplikasi trombotik dikaitkan dengan sintesis antibodi yang bergantung pada kofaktor terhadap kardiolipin. Namun, menurut data lain, bahkan pada pasien dengan sindrom antifosfolipid, meskipun terdapat beta2-GP-1, kemampuan antibodi terhadap fosfolipid (APA) untuk berinteraksi dengan kardiolipin ditentukan oleh sejumlah faktor lain. Dengan demikian, pengikatan antibodi antifosfolipid aviditas rendah terhadap kardiolipin bergantung pada tingkat yang lebih besar pada keberadaan kofaktor dalam sistem daripada yang diperlukan dalam kasus keberadaan antibodi aviditas tinggi dalam serum pasien. Sebaliknya, AE Gharavi (1992) menekankan bahwa ketergantungan kofaktor merupakan karakteristik antibodi aviditas tinggi. Sebelumnya, ketika mempelajari serum pasien dengan sindrom antifosfolipid, ditunjukkan bahwa dalam serum darah mereka, selain antibodi antifosfolipid, terdapat sejumlah besar berbagai protein pengikat fosfolipid yang bereaksi dengan fosfolipid anionik (apolipoprotein, lipokortin, protein antikoagulan plasenta, inhibitor koagulasi, protein C-reaktif, dll.).

Data di atas menunjukkan keberadaan setidaknya dua populasi antibodi pengikat kardiolipin. Beberapa di antaranya (antibodi "infeksi") memiliki kemampuan untuk langsung mengenali epitop fosfolipid bermuatan negatif, sementara yang lain (antibodi "autoimun") bereaksi dengan epitop kompleks yang terdiri dari fosfolipid dan beta2-GP-1, dan mungkin protein pengikat fosfolipid lainnya.

Perkembangan komplikasi trombotik dikaitkan dengan sintesis antibodi “autoimun” (tergantung kofaktor).

Dalam praktik kebidanan, antikoagulan lupus sangat penting. Dipercayai bahwa deteksi antikoagulan lupus dalam darah merupakan manifestasi kualitatif dari efek kadar autoantibodi tertentu terhadap fosfolipid (kardiolipin, fosfatidiletanol, fosfatidilkolin, fosfatidilserin, fosfatidilinasitol, asam fosfatidilat) pada keadaan hemostasis.

Pendekatan yang sangat menarik untuk menafsirkan aspek imunologi keguguran disajikan dalam karya A. Beer dan J. Kwak (1999, 2000). Para penulis mengidentifikasi 5 kategori gangguan imun yang menjadi penyebab keguguran berulang, kegagalan IVF, dan beberapa bentuk infertilitas.

1. Kategori I - kompatibilitas pasangan menurut sistem HLA dan hubungan antigen HLA yang diketahui saat ini dengan disfungsi reproduksi. Kompatibilitas HLA, menurut penulis, menyebabkan "kamuflase" plasenta yang tidak efektif dan membuatnya mudah diserang oleh sistem kekebalan ibu.
2. Kategori II - sindrom antifosfolipid yang terkait dengan sirkulasi antibodi antifosfolipid. Insiden sindrom antifosfolipid di antara pasien dengan keguguran berulang adalah 27-42%. Dasar patogenetik untuk penyelesaian kehamilan yang tidak berhasil pada APS adalah komplikasi trombotik yang terjadi pada tingkat kumpulan uteroplasenta. Selain itu, fosfatidilserin dan fosfatidiletanalamin memainkan peran penting dalam proses implantasi, sebagai "lem molekuler". Dengan adanya antibodi terhadap fosfolipid ini, diferensiasi sitotrofoblas menjadi sinsititrotrofoblas dapat terganggu, yang menyebabkan kematian kehamilan pada tahap awal.
3. Kategori III kelainan imunologi meliputi antibodi antinuklear dan antihiston, yang mencakup 22% kegagalan pembentukan imun. Dengan adanya antibodi ini, mungkin tidak ada manifestasi penyakit autoimun, tetapi perubahan inflamasi ditemukan di plasenta.
4. Kategori IV - adanya antibodi antisperma. Kategori kelainan imunologi ini terjadi pada 10% pasien dengan keguguran berulang dan infertilitas. Antibodi antisperma terdeteksi pada wanita dengan antibodi antifosfolipid terhadap serin atau etanolamin.
5. Kategori V adalah yang paling parah, mencakup 45% wanita dengan kegagalan IVF karena gangguan implantasi. Kategori ini dibagi menjadi beberapa bagian.

Bagian 1 dikaitkan dengan peningkatan kandungan pembunuh alami CD 56 dalam darah lebih dari 12%. Menurut penulis, dengan peningkatan CD 56+ di atas 18%, embrio selalu mati. Jenis sel ini ditentukan baik dalam darah maupun di endometrium. Selain fungsi sitotoksik, mereka mensintesis sitokin proinflamasi, termasuk TNFa. Sebagai akibat dari kelebihan sitokin proinflamasi, proses implantasi terganggu, sel trofoblas rusak, dengan perkembangan selanjutnya dari insufisiensi trofoblas, plasenta dan kematian embrio/janin (data serupa diperoleh oleh penulis lain).

Bagian ke-2 dari kategori V dikaitkan dengan aktivasi sel CD19+5+. Kadar di atas 10% dianggap patologis. Signifikansi utama sel-sel ini dikaitkan dengan produksi antibodi terhadap hormon yang penting untuk perkembangan normal kehamilan: estradiol, progesteron, chorionic gonadotropin. Selain itu, antibodi terhadap hormon tiroid dan hormon pertumbuhan dapat muncul. Dengan aktivasi patologis CD 19+5+, insufisiensi fase luteal, respons yang tidak memadai terhadap stimulasi ovulasi, sindrom "ovarium resisten", "penuaan" ovarium dini, dan menopause dini berkembang. Selain efek langsung pada hormon yang tercantum, dengan aktivitas sel-sel ini yang berlebihan, ada kekurangan reaksi persiapan untuk implantasi di endometrium dan miometrium, dan kemudian di jaringan desidua. Hal ini diekspresikan dalam proses inflamasi dan nekrotik di desidua, dalam gangguan pembentukan fibrinoid, dan dalam pengendapan fibrin yang berlebihan.

Bagian 3 dikaitkan dengan kandungan sel CD 19+5+ yang tinggi, yang menghasilkan antibodi terhadap neurotransmitter, termasuk serotonin, endorfin, dan enkefalin. Antibodi ini berkontribusi terhadap resistensi ovarium terhadap rangsangan, memengaruhi perkembangan miometrium, dan berkontribusi terhadap penurunan sirkulasi darah di rahim selama implantasi. Dengan adanya antibodi ini, pasien mungkin mengalami depresi, fibromialgia, gangguan tidur, dan keadaan panik.

Pendekatan yang dibedakan seperti itu memungkinkan pendekatan individual untuk memecahkan masalah peran berbagai aspek imun dalam asal-usul keguguran berulang. Sayangnya, pembagian yang jelas seperti itu tidak berhasil dalam praktik klinis. Paling sering, pasien dengan sindrom antifosfolipid mungkin memiliki antibodi terhadap hCG dan antibodi antitiroid, dll.

Dalam beberapa tahun terakhir, masalah hubungan aloimun mengenai kompatibilitas oleh antigen HLA telah banyak dibahas. Banyak peneliti mempertanyakan keberadaan masalah ini, dengan mempertimbangkan bahwa antigen HLA tidak diekspresikan pada trofoblas. Penelitian tentang masalah ini muncul kembali pada tahun 1970-an. Sejumlah peneliti percaya bahwa sensitisasi leukosit, seperti sensitisasi eritrosit, disertai dengan aborsi spontan. Pada kehamilan dengan konflik Rh dan ABO, komplikasi kehamilan yang paling sering terjadi adalah ancaman penghentiannya. Tetapi bahkan tanpa sensitisasi, ancaman penghentian adalah komplikasinya yang paling sering. Bahkan dalam kasus kerusakan parah pada janin dan kematiannya karena penyakit hemolitik, penghentian kehamilan sering kali tidak terjadi secara spontan. Pekerjaan yang telah kami lakukan selama beberapa tahun telah menunjukkan bahwa keguguran kebiasaan, sebagai suatu peraturan, tidak memiliki hubungan etiologi langsung dengan sensitisasi Rh dan ABO. Gangguan yang sering terjadi, terutama setelah 7-8 minggu (waktu ketika faktor Rh muncul pada janin), dapat menyebabkan sensitisasi, yang mempersulit jalannya kehamilan. Saat menangani kehamilan seperti itu, muncul masalah yang rumit. Apakah perlu memeriksa dan mengobati keguguran berulang jika pasien mengalami sensitisasi Rh, karena dengan mempertahankan kehamilan pada tahap awal, Anda bisa mendapatkan janin dengan bentuk penyakit hemolitik edematous pada tahap selanjutnya.

Perhatian khusus dalam literatur diberikan pada peran antigen histocompatibilitas dalam keguguran. Kemungkinan allosensitisasi organisme ibu terhadap antigen leukosit janin cukup tinggi, mengingat pembentukannya yang dini dan kemampuannya menembus plasenta. Pertanyaan tentang peran etiologi sensitisasi leukosit dianggap sangat kontroversial. Banyak peneliti yang mengaitkan leukosensitisasi dengan keguguran dan merekomendasikan terapi imunosupresif.

Analisis data menunjukkan bahwa pada wanita multipara yang sehat, sensitisasi antileukosit diamati jauh lebih sering daripada pada wanita hamil dengan keguguran kebiasaan (masing-masing 33,6% dan 14,9%). Pada saat yang sama, sejumlah fitur terungkap: pada wanita yang memiliki kehamilan ganda yang berakhir dengan kelahiran normal, leukosensitisasi 4 kali lebih sering daripada pada mereka yang kehamilannya diakhiri dengan aborsi buatan (masing-masing 33,6% versus 7,2%). Deteksi yang sering dari antibodi ini dalam darah wanita multipara yang sehat menunjukkan tidak berbahayanya mereka untuk proses reproduksi. Di sisi lain, peningkatan frekuensi kemunculan antibodi limfositotoksik dan leukoaglutinasi dalam darah wanita sehat karena jumlah kehamilan normal yang berakhir dengan kelahiran meningkat menunjukkan signifikansi fisiologis daripada patologis dari jenis isosensitisasi ini. Produksi antibodi anti-leukosit merupakan proses alami, karena janin tentu mengandung antigen transplantasi yang tidak cocok dengan ibu, dan tampaknya antibodi tersebut melindungi janin dari efek merusak limfosit imun ibu.

Menurut data penelitian, ketika mempelajari indeks imunitas seluler pada wanita hamil dengan keguguran, tidak mungkin menemukan perbedaan yang nyata antara mereka dan wanita dengan kehamilan fisiologis. Nilai reaksi transformasi blast dengan fitohemaglutinin, intensitas reaksi transformasi blast dalam kultur limfosit campuran, dan kandungan imunoglobulin serum tidak berbeda secara statistik. Pada saat yang sama, dalam kasus keguguran, serum wanita secara signifikan lebih sering merangsang imunitas seluler, dan faktor pemblokiran serum terdeteksi pada kehamilan tanpa komplikasi. Pada kehamilan fisiologis, 83,3% wanita mengalami sensitisasi limfosit terhadap antigen janin. Pada wanita hamil dengan keguguran kebiasaan, sensitisasi sel lebih lemah dan kurang umum, dan efek pemblokiran serum biasanya tidak ada.

Perbedaan yang terungkap menunjukkan melemahnya sifat pemblokiran serum wanita hamil dalam kasus ancaman aborsi spontan. Rupanya, sifat imunoregulasi serum darah memainkan peran yang menentukan dalam perkembangan kehamilan. Dengan penurunan sifat pemblokiran serum, mekanisme yang mengarah pada penghentian kehamilan diaktifkan. Data serupa telah diperoleh oleh banyak peneliti.

Teori tentang peran sifat pemblokiran serum dalam mempertahankan kehamilan ini tidak diterima oleh banyak peneliti. Motivasi utama mereka adalah bahwa ada wanita dengan kehamilan normal yang tidak memiliki antibodi pemblokiran.

Selain itu, metode untuk menentukan antibodi pemblokiran tidak terstandarisasi dan memiliki sensitivitas rendah untuk memperoleh hasil yang sama secara akurat dan di berbagai laboratorium. Penentuan antibodi pemblokiran dengan reaksi kultur limfosit campuran juga memiliki sejumlah cacat:

1. variabilitas respons di antara pasien yang berbeda dan bahkan di antara pasien yang sama tetapi dilakukan pada waktu yang berbeda;
2. kesulitan dalam menilai tingkat penekanan relatif terhadap aktivitas pemblokiran;
3. sensitivitas metode ini tidak diketahui;
4. belum ada standarisasi metode dan standar penilaian hasil;
5. Tidak ada metode tunggal untuk menginterpretasikan data.

Meskipun demikian, banyak kelompok penelitian menganggap masalah ini sebagai salah satu faktor imunologi keguguran. Dipercaya bahwa antibodi pemblokiran dapat bekerja dengan beberapa cara. Mereka dapat diarahkan terhadap reseptor spesifik antigen pada limfosit ibu, yang mencegah reaksinya terhadap antigen jaringan fetoplasenta; atau mereka dapat bereaksi dengan antigen jaringan fetoplasenta dan memblokir pengenalan mereka oleh limfosit ibu. Dipercaya juga bahwa antibodi pemblokiran adalah antibodi anti-idiotipik, yang diarahkan terhadap sisi spesifik antigen (idiotipe) dari antibodi lain, yaitu reseptor antigen pada permukaan limfosit T dapat terikat dan oleh karena itu aksinya terhadap janin dicegah. Ada bukti bahwa mereka dapat terikat pada antigen anti-HLA-DR dan pada reseptor anti-Fc dari antibodi.

Selain antibodi penghambat, ada data tentang peran antibodi limfositotoksik terhadap limfosit suami. Sebagian besar peneliti percaya bahwa antibodi tersebut, seperti antibodi penghambat, merupakan konsekuensi dari kehamilan normal. Pada 20%, antibodi tersebut terdeteksi setelah kehamilan normal pertama, dan ditemukan pada 64% wanita yang melahirkan dengan sukses dan berkali-kali. Pada wanita dengan keguguran berulang, antibodi tersebut jauh lebih jarang (dari 9 hingga 23%).

Selain itu, ada penelitian yang menunjukkan bahwa keberadaan antibodi spesifik neutrofil terhadap antigen paternal pada ibu dapat disertai dengan neutropenia berat pada janin. Antigen spesifik neutrofil NA1, NA2, NB1, dan NC1 pertama kali dikarakterisasi oleh Lalezari et al. (1960). Antigen neutrofil lainnya NB2, ND1, NE1 ditemukan oleh Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978), ClaasF. et al. (1979), masing-masing.

Antigen N bersifat independen dari antigen lain yang terdapat pada permukaan neutrofil, seperti HLA f. Antigen terpenting yang menginduksi produksi antibodi adalah antigen NA 1 dan NB1. Frekuensi deteksi antibodi spesifik neutrofil bervariasi dalam berbagai penelitian dari 0,2% hingga 20%. Perbedaan ini disebabkan oleh fakta bahwa metode untuk mendeteksi antibodi ini baru saja tersedia dan karena neutropenia berat pada neonatus jarang terjadi. Paling sering, anak-anak ini mengalami infeksi lebih awal dan sangat cepat berkembang menjadi sepsis. Oleh karena itu, penulis merekomendasikan agar semua neonatus dengan neutropenia yang tidak jelas, terutama bayi prematur, harus menguji ibunya untuk antibodi terhadap neutrofil. Kehadiran antibodi terhadap neutrofil pada ibu tidak menyebabkan neutropenia, seperti antibodi Rh, asalkan tidak bersifat autoimun.

Pada wanita dengan keguguran berulang, autoantibodi terhadap limfosit mereka sendiri dapat dideteksi - autoantibodi limfositotoksik, yang dideteksi pada 20,5% kasus pada wanita dengan keguguran berulang, sedangkan autoantibodi tersebut tidak terdeteksi pada kehamilan yang secara fisiologis normal.

Penurunan sifat pemblokiran serum dikaitkan dengan kompatibilitas pasangan dengan antigen sistem HLA (Human leukocyte antigens). Sistem HLA atau nama lama "major histocompatibility complex" adalah sekelompok gen yang proteinnya berfungsi sebagai penanda identitas pada permukaan berbagai sel yang berinteraksi dengan limfosit T melalui reseptornya sendiri dalam reaksi imun. Mereka pertama kali diidentifikasi dalam reaksi penolakan transplantasi. HLA terdiri dari sekelompok gen kelas I, II dan III yang terletak pada kromosom ke-6. Sistem ini memiliki polimorfisme yang sangat besar dan hanya dalam satu kromosom, jumlah kemungkinan kombinasi gennya adalah 3x10 ⁶.

HLA kelas I mencakup lokus HLA-AB dan -C - gen ini mewakili keluarga peptida yang bereaksi dengan sel T-sitotoksik (CD8+).

Kelas II mencakup lokus HUDP, -DQ dan DR - mereka terutama berinteraksi dengan T-helper (CD4+). Wilayah gen kelas III mengambil bagian utama dalam proses peradangan, mengandung alel komponen komplemen C2, C4 dan Bf (faktor properdin), serta TNF (faktor nekrosis tumor) dan sejumlah isoenzim. Selain itu, baru-baru ini ditemukan bahwa molekul kelas I juga berinteraksi dengan sel NK, mencegah lisis sel.

Sekelompok besar imunoglobulin yang mirip dengan reseptor sel NK ditemukan pada kromosom 19 - ini disebut lokus non-klasik HLA-E, -F dan G. Mereka juga berpartisipasi dalam respons imun, dan lokus HLA-G janin diekspresikan pada trofoblas.

Varian alel gen memiliki frekuensi kemunculan yang berbeda. Indikator frekuensi alel digunakan sebagai penanda genetik untuk sejumlah kondisi patologis.

Dalam beberapa tahun terakhir, hubungan sistem HLA dengan berbagai penyakit telah dipelajari secara intensif. Telah ditetapkan bahwa penyakit autoimun seperti radang sendi dan penyakit Reiter diamati pada 95% pasien yang memiliki alel HLA B27, yaitu hampir 20 kali lebih sering antigen ini ditemukan dalam populasi.

Pada 86,4% pasien dengan sindrom antifosfolipid, HLA DQ4 terdeteksi. Jika suami memiliki HLA DQ 201, anembryony akan terjadi pada 50% kasus.

Jika pasangan memiliki HLA B14, mereka harus diuji untuk gen sindrom adrenogenital; dengan HLA B18, ada kemungkinan tinggi memiliki anak dengan kelainan perkembangan.

Pada keguguran berulang, peningkatan frekuensi kemunculan beberapa alel dan fenotip HLA tercatat: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, frekuensinya adalah 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% dan 39,1% dibandingkan dengan 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% dan 22,7%, masing-masing, pada wanita dengan kehamilan tanpa komplikasi.

Selain fenotipe HLA, banyak peneliti percaya bahwa kompatibilitas pasangan berdasarkan antigen HLA memainkan peran yang sangat penting. Gagasan utamanya adalah bahwa dengan kompatibilitas oleh sistem HLA, antibodi yang berperan sebagai faktor penghambat tidak berkembang. Dengan kompatibilitas pasangan oleh lebih dari 2 antigen HLA, risiko keguguran hampir 100%.

Kecocokan pasangan menurut sistem HLA dan pentingnya sistem ini dalam reproduksi telah lama menjadi perhatian para ahli imunologi dan dokter kandungan. Ada banyak penelitian tentang peran terapi limfosit dalam pengobatan keguguran berulang dengan menggunakan limfosit ayah atau donor atau keduanya. Ada banyak pendukung terapi ini.

Pada saat yang sama, ada banyak penentang terapi ini, yang percaya bahwa kompatibilitas hampir tidak berperan dan terapi limfosit tidak memberikan efek yang sama seperti yang diperoleh oleh para pendukung terapi ini.

Hasil yang berbeda telah diperoleh dari pendekatan yang berbeda secara metodologis untuk memecahkan masalah ini: kelompok pasien yang berbeda, jumlah limfosit yang diberikan berbeda, periode kehamilan yang berbeda di mana terapi dilakukan, dll.

Ada sudut pandang orisinal lain dalam literatur mengenai sistem HLA. Menurut Chiristiansen OB et al. (1996), efek kompatibilitas antigen parental mungkin berasal dari non-imunologis. Dalam percobaan pada embrio tikus, penulis menunjukkan keberadaan gen resesif mematikan yang terkait erat dengan HLA. Embrio tikus yang homozigot untuk alel HLA tertentu mati pada berbagai tahap embriogenesis. Manusia mungkin juga memiliki kompleks HLA yang serupa. Jika demikian, kompatibilitas parental untuk HLA mungkin bersifat sekunder, yang mencerminkan homozigositas embrio untuk gen mematikan yang terkait dengan HLA.

Penelitian lebih lanjut di bidang ini akan memungkinkan kita untuk lebih akurat menentukan tempat HLA dalam sistem reproduksi.

[ 1 ]