Agonis alfa2-adrenoreseptor

Stimulasi sentral sistem kardiovaskular dimediasi oleh sistem saraf simpatik melalui reseptor adrenergik alfa2 dan imidazolin. Reseptor adrenergik alfa2 terlokalisasi di banyak bagian otak, tetapi jumlah terbesarnya berada di nukleus traktus soliter. Reseptor imidazolin terlokalisasi terutama di bagian ventrolateral rostral medula oblongata, serta di sel kromafin medula adrenal.

Metildopa dan guanfasina memiliki efek stimulasi dominan pada reseptor a2-adrenergik. Moksonidin dan rilmenidin terutama merangsang reseptor imidazolin. Di antara obat antihipertensi golongan ini, hanya klonidin yang memiliki bentuk pemberian papenteral dan digunakan dalam praktik anestesiologi baik pada periode pra maupun pascaoperasi. Stimulan reseptor alfa2-adrenergik yang sangat selektif meliputi agonis reseptor alfa2-adrenergik asing - deksmedetomidin, yang memiliki efek antihipertensi, tetapi digunakan terutama sebagai obat penenang selama anestesi (untuk waktu yang lama - hanya dalam kedokteran hewan, tetapi belum lama ini diperkenalkan dalam praktik klinis pada manusia).

Agonis reseptor adrenergik alfa2: tempat dalam terapi

Klonidin dapat berhasil digunakan untuk meredakan reaksi hipertensi selama dan setelah operasi, untuk mencegah reaksi hiperdinamik tubuh dalam menanggapi faktor stres (intubasi, penyadaran, dan ekstubasi pasien).

Untuk premedikasi, klonidin diberikan secara oral atau intramuskular. Bila klonidin diberikan secara intravena, awalnya terjadi peningkatan tekanan darah jangka pendek, yang diikuti oleh hipotensi yang lebih lama. Dianjurkan untuk memberikan agonis reseptor alfa2-adrenergik secara intravena dengan titrasi.

Klonidin dapat digunakan dalam periode perioperatif sebagai komponen analgesik dan sedatif anestesi umum. Dalam kasus ini, respons hemodinamik terhadap intubasi trakea berkurang. Sebagai komponen anestesi umum, klonidin membantu menstabilkan hemodinamik, mengurangi kebutuhan anestesi inhalasi (sebesar 25-50%), hipnotik (sekitar 30%), dan opioid (sebesar 40-45%). Pemberian alfa2-agonis pascaoperasi juga mengurangi kebutuhan opioid, mencegah perkembangan toleransi terhadapnya.

Karena sejumlah efek samping, pengendalian yang buruk, dan kemungkinan terjadinya hipotensi berat selama induksi dan pemeliharaan anestesi, klonidin belum banyak digunakan. Namun, dalam sejumlah situasi klinis, klonidin mudah digunakan untuk tujuan premedikasi, serta untuk memperkuat efek beberapa agen anestesi guna mengurangi dosisnya pada tahap pemeliharaan, serta untuk meredakan episode hipertensi intraoperatif yang sulit diobati. Klonidin juga digunakan pada periode pascaoperasi untuk meredakan hipertensi pascaoperasi.

Klonidin dapat digunakan untuk meredakan menggigil pada periode pascaoperasi.

Depresi pernapasan disertai dengan miosis dan menyerupai aksi opioid. Pengobatan keracunan akut meliputi dukungan ventilasi, pemberian atropin atau simpatomimetik untuk mengendalikan bradikardia, dan dukungan volume. Jika perlu, dopamin atau dobutamin diresepkan. Untuk agonis alfa2, ada antagonis spesifik - atipamezole, yang pemberiannya dengan cepat membalikkan efek sedatif dan simpatolitiknya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Akibat stimulasi reseptor a2-adrenergik sentral yang disebabkan oleh obat-obatan golongan ini dan khususnya klonidin, terjadi penghambatan pusat vasomotor, penurunan impuls simpatis dari sistem saraf pusat, dan penekanan aktivitas sistem adrenergik di perifer. Efek yang dihasilkan adalah penurunan TPR dan, pada tingkat yang lebih rendah, SV, yang dimanifestasikan oleh penurunan tekanan darah. Agonis reseptor alfa2-adrenergik memperlambat denyut jantung dan mengurangi keparahan refleks baroreseptor yang bertujuan untuk mengkompensasi penurunan tekanan darah, yang merupakan mekanisme tambahan untuk pengembangan bradikardia. Klonidin mengurangi pembentukan dan kandungan renin dalam plasma darah, yang juga berkontribusi pada pengembangan efek hipotensi dengan penggunaan jangka panjang. Meskipun terjadi penurunan tekanan darah, tingkat aliran darah ginjal tidak berubah. Dengan penggunaan jangka panjang, klonidin menyebabkan retensi natrium dan air dalam tubuh dan peningkatan TCP, yang merupakan salah satu alasan penurunan efektivitasnya.

Dalam dosis tinggi, agonis reseptor alfa2-adrenergik mengaktifkan reseptor a2-adrenergik presinaptik perifer di terminal neuron adrenergik, yang melaluinya pelepasan norepinefrin diatur oleh umpan balik negatif dan dengan demikian menyebabkan peningkatan tekanan darah jangka pendek karena vasokonstriksi. Dalam dosis terapeutik, efek presor klonidin tidak terdeteksi, tetapi hipertensi berat dapat terjadi jika terjadi overdosis.

Tidak seperti GHB dan fentolamin, klonidin menurunkan tekanan darah tanpa menyebabkan reaksi postural yang nyata. Klonidin juga menyebabkan penurunan tekanan intraokular dengan mengurangi sekresi dan meningkatkan aliran keluar humor akuos.

Efek farmakologis agonis alfa2-adrenergik tidak terbatas pada tindakan antihipertensi. Klonidin dan deksmedetomidin juga digunakan karena sifat sedatif, ansiolitik, dan analgesiknya yang berbeda. Efek sedatif dikaitkan dengan depresi nukleus adrenergik utama otak - lokus seruleus di fosa romboid medula oblongata. Sebagai akibat dari penekanan mekanisme adenilat siklase dan protein kinase, impuls saraf dan pelepasan neurotransmiter berkurang.

Klonidin memiliki efek sedatif yang nyata dan menekan respons hemodinamik tubuh terhadap stres (misalnya, respons hiperdinamik terhadap intubasi, tahap traumatis pembedahan, penyadaran dan ekstubasi pasien). Meskipun menunjukkan efek sedatif dan memperkuat aksi anestesi, klonidin tidak memengaruhi pola EEG secara signifikan (yang sangat penting selama operasi pada arteri brakiosefalika).

Meskipun aktivitas analgesik klonidin tidak cukup untuk mencapai analgesia perioperatif, obat ini mampu meningkatkan aksi anestesi umum dan narkotik, terutama bila diberikan secara intratekal. Efek positif ini memungkinkan pengurangan dosis anestesi dan narkotik yang digunakan selama anestesi umum secara signifikan. Fitur penting klonidin adalah kemampuannya untuk mengurangi manifestasi somatovegetatif dari putus zat opiat dan alkohol, yang mungkin juga disebabkan oleh penurunan aktivitas adrenergik sentral.

Klonidin meningkatkan durasi anestesi regional dan juga memiliki efek langsung pada reseptor alfa2 postsinaptik di tanduk dorsal sumsum tulang belakang.

Farmakokinetik

Klonidin diserap dengan baik dari saluran pencernaan. Ketersediaan hayati klonidin saat diminum secara oral rata-rata 75-95%. Konsentrasi maksimumnya dalam plasma tercapai setelah 3-5 jam. Obat ini 20% terikat pada protein plasma. Karena merupakan zat lipofilik, obat ini mudah menembus BBB dan memiliki volume distribusi yang besar. T1/2 klonidin adalah 8-12 jam dan dapat diperpanjang pada gagal ginjal, karena sekitar setengah dari obat diekskresikan dari tubuh oleh ginjal tanpa perubahan.

Kontraindikasi dan peringatan

Klonidin tidak boleh digunakan pada pasien dengan hipotensi, syok kardiogenik, blok intrakardiak, sindrom sinus sakit. Saat menggunakan obat secara parenteral, perlu dilakukan pemantauan cermat terhadap kadar tekanan darah, yang akan memungkinkan diagnosis hipotensi berat secara tepat waktu dan koreksi komplikasi yang berkembang secara tepat waktu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Toleransi dan efek samping

Klonidin umumnya ditoleransi dengan baik oleh pasien. Saat menggunakannya, seperti halnya obat antihipertensi lainnya, hipotensi berlebihan dapat terjadi. Beberapa pasien mengalami bradikardia berat, yang dapat diatasi dengan antikolinergik M. Saat meresepkan klonidin untuk premedikasi, pasien mungkin mengalami mulut kering.

Agonis alfa2-adrenoreseptor memiliki efek sedatif yang nyata, dan kelesuan, yang dianggap sebagai efek samping dalam pengobatan hipertensi arteri, adalah tujuan pemberian obat selama premedikasi. Kerugian klonidin adalah pengendaliannya yang buruk, kemungkinan terjadinya hipotensi berat setelah penggunaannya baik selama induksi maupun selama anestesi, serta perkembangan sindrom putus obat, yang secara klinis dimanifestasikan oleh perkembangan hipertensi berat 8-12 jam setelah penghentiannya. Hal ini penting untuk diperhatikan dalam persiapan pra operasi pasien yang secara sistematis menerima klonidin. Sindrom putus obat jarang terjadi setelah penggunaan klonidin tunggal.

Overdosis klonidin dapat mengancam jiwa. Keracunan akut meliputi hipertensi sementara yang diikuti oleh hipotensi, bradikardia, pelebaran kompleks QRS, gangguan kesadaran, dan depresi pernapasan.

Interaksi

Klonidin tidak boleh digunakan bersamaan dengan antidepresan trisiklik, yang dapat melemahkan efek hipotensi klonidin karena sifat penghambat alfa-adrenoblocking dari senyawa trisiklik. Pelemahan efek hipotensi klonidin juga diamati di bawah pengaruh nifedipin (antagonisme dalam efek pada aliran ion kalsium intraseluler).

Neuroleptik dapat meningkatkan efek sedatif dan hipotensi dari agonis alfa2.