Alexan

Alexan adalah obat antineoplastik yang memiliki aktivitas sitotoksik, memengaruhi berbagai bentuk seluler pada tahap S.

Obat tersebut mengandung unsur yang disebut sitarabin; unsur ini terlibat dalam proses metabolisme intraseluler, yang mana di dalamnya terbentuk turunan dengan aktivitas terapeutik – sitarabin-5-trifosfat (juga disebut ara-CTP).

Komponen sitarabin termasuk dalam subkelompok antimetabolit, yang merupakan antagonis pirimidin.

Indikasi Alexana

Digunakan untuk mencapai remisi dan kemudian mempertahankannya pada orang dengan leukemia non-limfoblastik dalam fase aktif.

Selain itu, obat ini diresepkan untuk bentuk leukemia lainnya, termasuk leukemia mieloblastik pada fase kronis (selama krisis ledakan), serta fase aktif leukemia limfositik.

Dapat digunakan untuk pengobatan dan pencegahan meningitis leukemia (obat harus diberikan secara intratekal) – dilakukan monoterapi atau digunakan regimen kombinasi.

Perlu diperhatikan bahwa remisi yang diperoleh setelah pemberian sitarabin bersifat jangka pendek kecuali prosedur pemeliharaan dilakukan.

Dalam dosis besar, obat ini diresepkan untuk leukemia, yang terhadap latar belakang tersebut terdapat kemungkinan besar terjadinya komplikasi, kambuhnya leukemia pada fase aktif dan leukemia refrakter.

Dapat diresepkan dalam kombinasi kepada anak-anak dengan NHL.

Sitarabin digunakan dalam pengobatan berbagai jenis tumor; respons positif telah diamati pada beberapa pasien dengan tumor padat.

[ 1 ]

Surat pembebasan

Komponen terapeutik dilepaskan dalam bentuk cairan injeksi dan infus - di dalam botol kaca (kapasitasnya untuk 20 mg/ml adalah 5 ml, dan untuk 50 mg/ml - 10, 20 atau 40 ml). Kotak berisi 1 botol tersebut.

Farmakodinamik

Efek obatnya memiliki bentuk spesifik fase – penerapannya dilakukan secara eksklusif pada tahap S dari siklus sel. Prinsip aktivitas obat ara-CTP belum sepenuhnya didefinisikan; secara teori, efek sitotoksik berkembang ketika aksi DNA polimerase diperlambat. Pada saat yang sama, aktivitas sitotoksik dapat dikaitkan dengan penggabungan sitarabin ke dalam molekul DNA dan RNA.

Dalam pengujian, obat tersebut menunjukkan efek sitotoksik terhadap berbagai kultur sel mamalia.

[ 2 ]

Farmakokinetik

Setelah pemberian oral, sitarabin tidak aktif (karena menunjukkan tingkat penyerapan yang rendah dan laju metabolisme yang tinggi). Dalam kasus injeksi intravena terus-menerus, kadar obat yang terbentuk dalam plasma hampir konstan. Setelah injeksi intramuskular atau subkutan, nilai Cmax sitarabin ditentukan setelah 20-60 menit; pada saat yang sama, setelah pemberian intramuskular dan subkutan, kadar zat lebih rendah daripada yang tercatat setelah injeksi intravena.

Pasien menunjukkan variabilitas antarindividu yang signifikan dalam nilai sitarabin saat menggunakan dosis yang sama (beberapa tes menunjukkan bahwa variasi tersebut dapat menjadi prediktor kemanjuran terapi - dengan nilai plasma yang lebih tinggi, kemungkinan mencapai remisi hematologi lebih tinggi).

Setelah disuntikkan secara intravena, obat ini sulit melewati BBB, itulah sebabnya bila digunakan pada orang dengan neuroleukemia, obat ini harus diberikan secara intratekal.

Di bawah pengaruh nukleotidase, elemen aktif diubah menjadi varietas aktif di dalam sumsum tulang yang sehat, serta sel-sel leukemia blastik. Turunan aktif kemudian mengalami proses metabolisme dengan pembentukan komponen yang tidak aktif (terutama di dalam jaringan hati, dan juga, pada tingkat yang lebih rendah, di dalam darah dengan jaringan). Rasio nilai deoksisitidin kinase terhadap sitidin deaminase (terlibat dalam metabolisme sitarabin) sangat penting, karena membantu mengidentifikasi sensitivitas sel terhadap obat-obatan.

Sekitar 13% zat tersebut disintesis dengan protein whey (dalam 0,005-1 mg/l).

Dalam kasus infus berkecepatan tinggi, ekskresi obat terjadi dalam 2 fase dengan waktu paruh 10 menit pertama dan kemudian 1-3 jam. Sekitar 80% dari dosis obat yang diberikan diekskresikan dalam 24 jam melalui ginjal (terutama dalam bentuk derivatif).

Waktu paruh obat dari jaringan sistem saraf pusat adalah 3-3,5 jam.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dosis dan administrasi

Perawatan dilakukan di rumah sakit di bawah pengawasan dokter onkologi yang sebelumnya telah melakukan terapi untuk penyakit serupa. Obat ini digunakan dalam monoterapi atau dalam regimen kombinasi.

Sebelum memulai pengobatan, dilakukan tes fungsi jantung dan hati, serta tes darah kuantitatif. Sebelum meresepkan obat, perlu dipertimbangkan manfaatnya terhadap kemungkinan risikonya. Selama siklus pengobatan, tes darah kuantitatif dilakukan setiap hari, dan dianjurkan untuk mencatat nilai asam urat serum (jika terjadi hiperurisemia, tindakan suportif yang diperlukan dilakukan).

Saat menggunakan obat, Anda perlu memilih pelarut dengan hati-hati (terutama untuk suntikan intratekal). Saat memberikan dosis besar, Anda tidak dapat menggunakan pelarut yang mengandung bahan pengawet. Perlu untuk memberikan larutan garam NaCl atau glukosa 5%.

Dalam kasus infus berkecepatan tinggi, pasien mentoleransi dosis tinggi Alexan dengan cukup baik, dibandingkan dengan infus berkecepatan rendah (ini karena proses metabolisme yang cepat dan paparan yang singkat dalam kasus infus cepat). Secara klinis, tidak ditemukan keuntungan dari jenis pemberian cepat dibandingkan dengan yang lambat.

Obat ini dapat diberikan secara intravena (infus atau injeksi) atau intratekal atau subkutan. Dalam kasus injeksi subkutan, dosisnya adalah 0,02-0,1 g/m2, ^tergantung pada indikasinya.

Ukuran dosis untuk berbagai gangguan.

Mencapai remisi pada kasus leukemia.

Untuk mencapai remisi pada kasus ini, perlu digunakan pengobatan intermiten atau jangka panjang.

Dalam kasus siklus panjang, metode bolus digunakan – 2 mg/kg per hari (kursus 10 hari). Jika tidak ada hasil (dan efek toksik), dosis dapat ditingkatkan menjadi 4 mg/kg per hari – hingga remisi tercapai atau tanda-tanda toksisitas muncul.

Infus diberikan dengan dosis 0,5-1,0 mg/kg obat per hari (durasi infus maksimal 24 jam). Setelah 10 hari, dosis dapat ditingkatkan menjadi 2 mg/kg; pengobatan tersebut dilanjutkan hingga remisi tercapai atau manifestasi toksik terjadi.

Jika siklus terganggu, 3-5 mg/kg obat diberikan secara intravena per hari (5 hari). Setelah itu, istirahat 2-9 hari dilakukan dan siklus baru dilakukan. Dengan skema seperti itu, pengobatan dilakukan hingga remisi tercapai atau toksisitas berkembang.

Sumsum tulang mulai pulih kira-kira pada hari ke 7-64 (rata-rata, ini terjadi pada hari ke 28). Volume obat dapat ditingkatkan jika tidak ada efek terapeutik dan toksisitas. Durasi dan frekuensi siklus dihitung tergantung pada gambaran klinis dan nilai aktivitas sumsum tulang fungsional.

Setelah mencapai remisi, perlu dilakukan prosedur pemeliharaan - 1-2 suntikan intravena atau intramuskular per minggu dalam dosis tunggal 1 mg/kg.

Terapi untuk NHL.

Orang dewasa diberikan berbagai macam regimen yang mencakup beberapa agen kemoterapi yang berbeda.

Untuk anak-anak, metode gabungan juga digunakan, yang memperhitungkan jenis histologis dan fase tumor. Hanya dokter yang hadir yang dapat memilih dosis.

Menggunakan porsi besar.

Jika dosis tinggi diperlukan, sering diberikan melalui infus intravena sebanyak 2-3 g/m2 ⁽ durasi – 1-3 jam) dengan interval 12 jam. Siklusnya adalah 4-6 hari.

Pemberian obat secara intratekal.

Obat ini digunakan dengan cara ini dalam monoterapi atau dalam kombinasi dengan hidrokortison dan metotreksat. Dosis dipilih dengan mempertimbangkan jenis penyakit (harus diperhitungkan bahwa dalam kasus kerusakan fokal sistem saraf pusat akibat leukemia, pemberian obat secara intratekal mungkin tidak efektif, itulah sebabnya terapi radiasi direkomendasikan dalam situasi seperti itu).

Dalam kasus pemberian intratekal, kisaran dosis biasanya berkisar antara 5-75 mg/m2 ⁽ rata-rata 30 mg/m2 ⁾. Alexan harus digunakan sekali setiap 4 hari sampai kadar cairan serebrospinal normal tercapai. Dosis dipilih dengan mempertimbangkan efek pengobatan sebelumnya, tingkat keparahan gejala dan tolerabilitas obat.

Bila indikator membaik, terapi harus dilanjutkan. Bila perlu mengencerkan obat untuk injeksi intratekal, hanya larutan garam NaCl bebas pengawet yang dapat digunakan.

Kategori khusus pasien yang menjalani perawatan.

Jika terjadi masalah dengan aktivitas sekresi ginjal atau fungsi hati, obat harus digunakan dengan sangat hati-hati. Kemungkinan toksisitas yang lebih tinggi diperkirakan terjadi pada pasien ini dengan terapi dosis tinggi.

Orang yang berusia di atas 65 tahun harus memantau fungsi darahnya dengan saksama, karena toleransinya terhadap obat tersebut terganggu. Jika perlu, mereka diberi resep tindakan suportif, dan terapi dengan dosis besar hanya diperbolehkan setelah menilai semua kemungkinan risiko.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gunakan Alexana selama kehamilan

Jika perlu menggunakan Alexan pada trimester pertama, risiko komplikasi pada janin harus diperhitungkan dan kelayakan melakukan pengobatan dan mempertahankan kehamilan saat ini harus dinilai.

Kemungkinan adanya dampak negatif pada janin ada pada trimester kedua dan ketiga, namun pada periode tersebut dampaknya tidak begitu kuat dibandingkan trimester pertama.

Ada informasi tentang kelahiran bayi sehat pada pasien yang menggunakan obat tersebut selama kehamilan, tetapi bayi baru lahir tersebut memerlukan pengawasan medis yang konstan.

Baik wanita maupun pria diharuskan menggunakan alat kontrasepsi yang sangat efektif selama perawatan dan selama enam bulan setelah selesai.

Bila menggunakan sitarabin (terutama bila dikombinasikan dengan agen alkilasi), terdapat risiko penekanan kelenjar seks dan timbulnya amenore dan azoospermia.

Obat ini belum diuji pada wanita hamil, tetapi sitarabin bersifat teratogenik pada beberapa hewan.

Selama pengujian, bayi-bayi yang sehat lahir dan dipantau hingga mereka mencapai usia 7 tahun (kebanyakan dari mereka bebas dari penyakit, tetapi salah satu anak meninggal karena gastroenteritis setelah 80 hari sejak lahir, dan sebagai tambahan, beberapa lainnya menderita penyakit).

Secara teoritis, dengan penggunaan obat secara sistemik pada trimester pertama, cacat pada zona distal anggota badan dengan deformasinya dapat muncul, dan sebagai tambahan, deformasi telinga dapat terjadi. Bersamaan dengan ini, pemberian sitarabin kepada wanita hamil dapat menyebabkan anemia, trombositopenia, pansitopenia, atau leukopenia, serta eosinofilia, hiperpireksia, sepsis, perubahan nilai EBV, peningkatan nilai IgM, dan kematian pada bayi baru lahir selama fase neonatal.

Tidak ada informasi mengenai ekskresi obat dalam ASI. Jika Alexan dibutuhkan, pemberian ASI harus dihentikan selama pengobatan.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontraindikasi

Alexan tidak boleh digunakan pada orang yang baru saja menggunakan mielosupresan untuk pengobatan (kecuali dalam situasi di mana pemberian obat diperlukan untuk menyelamatkan nyawa).

Kontraindikasi utama:

• trombositopenia atau leukopenia, serta anemia dengan etiologi non-ganas (aplasia sumsum tulang), kecuali pada situasi ketika obat diberikan sesuai indikasi yang ketat;
• hipersensitivitas terkait sitarabin;
• infeksi pada fase aktif dan tahap akut.

Perhatian diperlukan saat menggunakan obat dalam situasi berikut:

• melemahnya fungsi hati atau ginjal (karena ini meningkatkan kemungkinan timbulnya neurotoksisitas);
• jumlah sel blast yang tinggi atau tumor yang besar (karena kemungkinan besar terjadinya hiperurisemia);
• adanya tukak (perlu memantau perkembangan penyakit secara terus-menerus untuk segera mendeteksi perkembangan perdarahan).

Vaksin hidup tidak boleh diberikan kepada pasien yang sedang dirawat dengan Alexan. Mengemudi juga dilarang selama perawatan.

[ 12 ]

Efek samping Alexana

Tingkat keparahan efek samping dan toksisitas yang terkait dengan sitarabin bergantung pada ukuran dosis. Sering kali, pasien mengalami penekanan fungsi hematopoietik dan efek samping yang terkait dengan saluran pencernaan saat diobati dengan obat tersebut.

Pemberian dosis terapeutik dapat memicu bintik-bintik, pankreatitis, gejala lokal, dan ruam epidermis. Kolitis (dengan deteksi darah laten) dan peritonitis diamati selama perawatan kompleks.

Selain itu, Anda dapat mengalami efek samping berikut:

• infeksi menular atau invasif: pneumonia, sepsis atau phlegmon di area suntikan, dengan lokalisasi kerusakan yang berbeda, dipicu oleh aktivitas virus, bakteri, saprofit dan parasit dengan jamur (infeksi dikaitkan dengan melemahnya sistem kekebalan tubuh selama pengobatan dan dapat memiliki intensitas rendah dan bahaya yang berpotensi fatal);
• kelainan darah: trombositopenia, granulositopenia, leukopenia atau retikulositopenia, serta anemia, perdarahan, dan megaloblastosis;
• gangguan sistem kardiovaskular: perikarditis, aritmia, nyeri dada dan kardiomiopati;
• Gangguan sistem saraf pusat: neuritis, pusing, atau sakit kepala. Penggunaan dosis besar dapat mengakibatkan disfungsi serebelum dan serebral, yang meliputi kebingungan, polineuropati, nistagmus, dan kejang. Kuadriplegia atau paraplegia, serta leukoensefalopati nekrotikans, dapat terjadi setelah penggunaan intratekal. Kemungkinan neurotoksisitas lebih tinggi dengan penggunaan intratekal, serta dengan kombinasi rejimen neurotoksik dan dosis besar sitarabin;
• masalah dengan fungsi penglihatan: konjungtivitis hemoragik (dengan rasa terbakar dan nyeri di area mata, fotofobia, penurunan penglihatan dan lakrimasi) dan keratitis. Dengan pemberian intratekal, dapat terjadi kehilangan penglihatan. Untuk mencegah konjungtivitis hemoragik, GCS lokal digunakan;
• gangguan pernapasan: RDS (mendadak), pneumonia, edema paru, dispnea, sakit tenggorokan dan pneumonitis interstisial;
• Lesi gastrointestinal: kehilangan nafsu makan, tukak di mulut atau esofagus, peradangan yang memengaruhi selaput lendir, stomatitis, mual, diare, tukak di daerah anorektal, muntah, nyeri di perut bagian bawah dan disfagia. Bersamaan dengan ini, kolitis nekrotikans, esofagitis, perforasi di saluran pencernaan, pneumatosis usus kistik, peritonitis dan muntah saat pemberian cairan obat dapat terjadi;
• gangguan saluran kemih: retensi atau gangguan saluran kemih, dan juga gagal ginjal;
• lapisan subkutan dan epidermis: eritema, ulkus, dermatitis bulosa, urtikaria, vaskulitis, rasa terbakar dan nyeri di area kaki dan telapak tangan, alopecia, hiperpigmentasi dan hidradenitis neutrofilik eksokrin;
• masalah dengan sistem hepatobilier: disfungsi hati, peningkatan enzim hati dan penyakit kuning;
• gejala lainnya: rhabdomyolysis, hiperurisemia, artralgia, hipertermia, nyeri pada tulang dada atau otot, dan tromboflebitis di tempat suntikan;
• manifestasi alergi: angioedema atau anafilaksis.

Efek samping obat ini juga mencakup penurunan granulosit polimorfonuklear dan trombosit. Jika jumlahnya menurun secara signifikan, pengobatan harus dihentikan atau dihentikan sepenuhnya.

Pada pria, Alexan dapat menyebabkan kemandulan yang tidak dapat disembuhkan, oleh karena itu kriopreservasi sperma diperlukan sebelum memulai pengobatan.

Perkembangan sindrom sitarabin.

Dengan gangguan seperti itu, timbul nyeri yang memengaruhi otot dan tulang, kelemahan, hipertermia, konjungtivitis, dan ruam makulopapular. Perkembangan sindrom ini dapat terjadi setelah 6-12 jam sejak saat penyuntikan. Seringkali, sindrom ini dihilangkan dengan bantuan GCS. Jika kondisinya membaik, pengobatan dilanjutkan dengan menggunakan kombinasi obat dan GCS, dan jika tidak ada hasil, pengobatan dihentikan sepenuhnya.

Manifestasi khusus saat pemberian obat dosis besar:

• kerusakan darah: perkembangan pansitopenia (juga parah);
• gangguan gastrointestinal: abses hati, perforasi usus, nekrosis disertai obstruksi usus, peritonitis, penyakit hati dengan hiperbilirubinemia dan trombosis vena hepatik;
• gangguan penglihatan: efek toksik pada kornea;
• masalah dengan fungsi kardiovaskular: kardiomiopati yang fatal;
• Tanda sistemik: nistagmus, ataksia, tremor, kesulitan berkonsentrasi, disartria, dan koma.

Overdosis

Overdosis obat menekan aktivitas sumsum tulang, menyebabkan pendarahan hebat, lesi neurotoksik, dan infeksi yang berpotensi fatal.

Pemberian intravena sebanyak 12 infus (masing-masing 60 menit) dengan interval 12 jam dalam dosis tunggal 4,5 g/m2 ^menyebabkan kerusakan SSP yang tidak dapat disembuhkan dan berakibat fatal.

Jika terjadi keracunan, pengobatan harus dihentikan dan dilakukan tindakan suportif (termasuk transfusi darah lengkap atau massa trombosit, dan disertai terapi antibiotik).

Jika terjadi overdosis yang tidak disengaja selama penggunaan intratekal, drainase CSF dilakukan, disertai dengan pemberian NaCl isotonik secara bergantian.

Hemodialisis dapat mengurangi kadar sitarabin serum, tetapi tidak ada informasi mengenai kemanjuran dialisis pada keracunan sitarabin.

Sitarabin tidak memiliki penawarnya.

[ 16 ]

Interaksi dengan obat lain

Sitarabin mampu meningkatkan aktivitas sitotoksik dan imunosupresif dari mielosupresan dan obat onkolitik, serta terapi radiasi dalam prosedur kombinasi. Metode pengobatan yang kompleks mungkin memerlukan perubahan dosis obat.

Obat ini secara signifikan melemahkan efektivitas unsur 5-fluorocytosine. Obat-obatan ini tidak dapat dikombinasikan.

Alexan mengubah nilai plasma keseimbangan digoksin, tetapi tidak memengaruhi kadarnya. Dianjurkan untuk beralih ke digitoksin selama penggunaan sitarabin.

Uji in vitro menunjukkan bahwa obat tersebut mengurangi efek gentamisin pada infeksi Klebsiella pneumoniae. Dalam kasus lesi tersebut dan kebutuhan akan sitarabin, pilihan untuk mengubah terapi antibiotik harus dipertimbangkan.

Obat ini melemahkan efek flucytosine.

Obat ini melemahkan respons imun, yang secara teoritis dapat menyebabkan infeksi fatal jika vaksinasi menggunakan vaksin hidup. Selama penggunaan cytarabine, hanya vaksin yang tidak aktif yang diperbolehkan, tetapi harus diperhatikan bahwa efektivitasnya melemah.

Obat tersebut tidak boleh dikombinasikan dengan larutan lain (kecuali zat infus, yang ditawarkan sebagai pelarut).

Ketidakcocokan fisik dicatat dengan obat-obatan seperti oksasilin, nafsilin, insulin dengan 5-fluorourasil, heparin, natrium metilprednisolon suksinat dan metotreksat dengan benzilpenisilin.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Kondisi penyimpanan

Alexan harus disimpan pada suhu tidak lebih tinggi dari 25°C.

Kehidupan rak

Alexan dapat digunakan dalam jangka waktu 2 tahun sejak tanggal pembuatan obat.

Jika pelarut digunakan (glukosa 5% atau NaCl isotonik), stabilitas obat dipertahankan selama 4 hari (pada suhu 2-8°C) atau 24 jam (pada suhu 10-25°C).

Cairan tersebut mempertahankan kemurnian mikrobiologis selama 24 jam (suhu 2-8°C) atau 12 jam (suhu 10-25°C).

Aplikasi untuk anak-anak

Tidak ada informasi pasti mengenai keamanan pemberian obat pada anak-anak. Ada informasi tentang terjadinya paralisis asenden tertunda dalam bentuk progresif pada anak-anak penderita leukemia mielositik yang diberikan obat-obatan secara kombinasi, yang akhirnya menyebabkan kematian.

Analogi

Analog dari obat tersebut adalah obat Cytarabine dan Cytosar dengan Cytastadin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]