Alveolitis fibrosis idiopatik - Penyebab dan patogenesis

Penyebab alveolitis fibrosa idiopatik

Penyebab alveolitis fibrosa idiopatik belum diketahui secara pasti. Berikut ini adalah kemungkinan faktor etiologi yang saat ini sedang dibahas:

• Infeksi virus - yang disebut virus laten, "lambat", terutama virus hepatitis C dan virus human immunodeficiency. Peran adenovirus, virus Epstein-Barr juga diasumsikan (Egan, 1995). Ada sudut pandang tentang peran ganda virus dalam perkembangan alveolitis fibrosa idiopatik - virus adalah pemicu utama perkembangan kerusakan jaringan paru-paru dan, sebagai tambahan, replikasi virus terjadi pada jaringan yang sudah rusak, yang secara alami berkontribusi pada perkembangan penyakit. Telah ditetapkan juga bahwa virus berinteraksi dengan gen yang mengatur pertumbuhan sel, dan dengan demikian merangsang produksi kolagen, fibroformasi. Virus juga mampu mengintensifkan peradangan kronis yang ada;
• faktor lingkungan dan profesional - terdapat bukti adanya hubungan antara alveolitis fibrosa idiopatik dan kontak profesional jangka panjang dengan debu logam dan kayu, kuningan, timah, baja, dan beberapa jenis debu anorganik - asbes, silikat. Peran etiologi dari faktor etiologi agresif tidak dikecualikan. Akan tetapi, perlu ditekankan bahwa faktor profesional yang disebutkan di atas menyebabkan pneumokoniosis, dan dalam kaitannya dengan alveolitis fibrosa idiopatik, faktor tersebut mungkin dapat dianggap sebagai faktor pemicu;
• predisposisi genetik - peran faktor ini dikonfirmasi oleh adanya bentuk penyakit familial. Diasumsikan bahwa dasar predisposisi genetik terhadap alveolitis fibrosa idiopatik adalah polimorfisme herediter gen yang mengkode protein yang terlibat dalam pemrosesan dan penyajian antigen ke limfosit T. Dalam beberapa tahun terakhir, peran besar dalam perkembangan alveolitis fibrosa idiopatik telah dikaitkan dengan cacat genetik - defisiensi a1-antitripsin (ini berkontribusi pada kerusakan septa interalveolar, jaringan interstisial, perkembangan emfisema paru) dan penurunan fungsi penekan T limfosit T (ini mendukung perkembangan reaksi autoimun).

Patogenesis alveolitis fibrosa idiopatik

Proses patologis utama yang terjadi pada alveolitis fibrosa idiopatik adalah peradangan difus pada jaringan interstisial paru-paru dan perkembangan selanjutnya menjadi proses fibrotik yang intens dan tersebar luas.

Jaringan interstisial paru adalah matriks jaringan ikat dinding alveolus, yang sebagian besar terdiri dari kolagen tipe I dan dikelilingi oleh membran dasar epitel dan endotel. Dinding alveolus merupakan jaringan yang umum bagi dua alveolus yang berdekatan, epitel alveolus menutupi dinding di kedua sisi. Di antara dua lembar lapisan epitel terdapat interstitium, yang berisi berkas kolagen, serat retikuler dan elastis, serta sel-sel - histiosit, limfosit, neutrofil, fibroblas, dan jaringan kapiler darah. Epitel alveolus dan endotelium kapiler terletak pada membran dasar.

Saat ini, faktor patogenetik utama alveolitis fibrosa idiopatik berikut telah diketahui.

Perkembangan proses autoimun persisten di interstitium paru

Di bawah pengaruh faktor etiologi yang tidak diketahui, antigen diekspresikan pada membran sel alveoli dan jaringan interstisial paru-paru. Berikut ini dapat bertindak sebagai autoantigen:

• protein jaringan paru-paru dengan berat 70-90 kDa. Protein ini terlokalisasi pada sel epitel alveoli, khususnya pada alveolosit tipe 2;
• kolagen asli.

Antibodi diproduksi terhadap autoantigen. Pada 80% pasien dengan alveolitis fibrosa idiopatik, autoantibodi terhadap protein jaringan paru-paru dan kolagen tipe I, II, III dan IV terdeteksi dalam darah. Kemudian kompleks imun terbentuk di paru-paru (autoantigen + autoantibodi), proses imun-inflamasi berkembang di interstitium paru, yang memperoleh perjalanan penyakit yang persisten.

Proliferasi dan aktivasi makrofag alveolar

Saat ini, makrofag alveolar dianggap sebagai sel inflamasi sentral. Makrofag alveolar diaktifkan oleh kompleks imun dan memainkan peran berikut dalam perkembangan alveolitis fibrosa idiopatik;

• berpartisipasi aktif dalam pengembangan proses inflamasi di jaringan interstisial paru-paru, menghasilkan interleukin-1 dan kemoatraktan untuk leukosit neutrofilik, menyebabkan akumulasi dan peningkatan aktivitasnya, dan juga melepaskan leukotrien B4, yang memiliki efek pro-inflamasi yang nyata;
• meningkatkan pertumbuhan dan proliferasi fibroblas dan sel mesenkimal lainnya, perkembangan fibrosis di jaringan interstisial paru-paru. Makrofag alveolar mengeluarkan faktor pertumbuhan (trombosit, faktor pertumbuhan mirip insulin, faktor pertumbuhan transformasi), serta fibronektin. Di bawah pengaruh faktor pertumbuhan, aktivasi dan proliferasi fibroblas terjadi, fibronektin memiliki efek kemotaktik pada fibroblas. Fibroblas yang diaktifkan secara intensif mensintesis kolagen matriks, elastin, penghambat enzim proteolitik dan, dengan demikian, menyebabkan perkembangan fibrosis;
• melepaskan radikal oksigen yang memiliki efek merusak pada parenkim paru-paru.

Aktivasi dan proliferasi neutrofil, eosinofil, sel mast

Selain aktivasi makrofag alveolar, terjadi aktivasi dan proliferasi sel-sel lain yang berperan penting dalam patogenesis IFA:

• aktivasi leukosit neutrofilik - neutrofil terakumulasi di septa alveolar, langsung di alveoli itu sendiri, mereka dianggap sebagai sel efektor utama dalam alveolitis fibrosa idiopatik. Neutrofil melepaskan sejumlah faktor yang merusak - protease (kolagenase, elastase), radikal oksigen;
• aktivasi eosinofil - disertai dengan pelepasan sejumlah zat yang memiliki efek pro-inflamasi dan merusak (leukotrien, protease, radikal oksigen, protein kationik eosinofil, protein basa besar, dll.);
• akumulasi dan aktivasi sel mast - di area fibrosis, jumlah sel mast meningkat tajam, yang menunjukkan peran mereka dalam pembentukan fibrosis; selain itu, sel mast mengalami degranulasi dan melepaskan sejumlah mediator inflamasi - leukotrien, histamin, prostaglandin proinflamasi, dll.

Kerusakan sel epitel alveolus

Penelitian Adamson dkk. (1991) menemukan bahwa kerusakan sel epitel alveolus mendorong perkembangan jaringan ikat dan fibrosis interstisial di bawahnya. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa seiring dengan kerusakan alveolosit, terjadi proses regenerasi dan sel epitel yang beregenerasi, terutama alveolosit tipe 2, menghasilkan faktor fibrosogenik: faktor transformasi, faktor nekrosis tumor.

Peran limfosit dalam perkembangan dan progresi penyakit

Limfosit berpartisipasi dalam patogenesis sebagai berikut:

• ketidakseimbangan dalam rasio sel T-helper dan sel T-supresor berkembang dengan penurunan aktivitas sel T-supresor yang nyata. Akibatnya, limfosit T-helper dan limfosit B diaktifkan dan akibatnya, kondisi yang menguntungkan tercipta untuk produksi autoantibodi dan perkembangan reaksi autoimun;
• Limfosit T sitotoksik diaktifkan secara signifikan; mereka terbentuk dari sel prekursor T yang beristirahat di bawah pengaruh interleukin-2 yang diproduksi oleh sel T-helper dan faktor diferensiasi sel T. Limfosit T sitotoksik yang diaktifkan secara langsung berinteraksi dengan autoantigen di jaringan interstisial, mendukung proses inflamasi dan merangsang perkembangan fibrosis. Interferon gamma yang diproduksi oleh limfosit T juga mengaktifkan makrofag, yang perannya dalam pengembangan ELISA telah dibahas di atas;
• Peran limfosit dalam perkembangan fibrosis paru meningkat. Biasanya, limfosit mengeluarkan faktor penghambat migrasi, yang menghambat sintesis kolagen hingga 30-40%. Dengan ELISA, produksi faktor ini berkurang secara signifikan atau berhenti total. Bersamaan dengan ini, limfosit menghasilkan sejumlah besar limfokin, yang mendorong proliferasi fibroblas dan mengaktifkan kemampuan makrofag alveolar untuk mensintesis kolagen.

Gangguan pada sistem "aktivitas proteolitik - antiproteolisis"

Aktivitas tinggi enzim proteolitik merupakan ciri khas alveolitis fibrosis idiopatik. Neutrofil merupakan sumber utama protease - mereka mengeluarkan kolagenase, yang memecah kolagen, dan elastase. Aktivitas kolagenolitik juga dimiliki oleh sel-sel yang berpartisipasi dalam proses fibrosis - makrofag alveolar, monosit, fibroblas, eosinofil. Pemecahan kolagen yang intensif, terutama di bawah pengaruh kolagenase neutrofil, merangsang peningkatan resintesis kolagen patologis di jaringan interstisial paru. Sistem antiproteolitik tidak dapat menonaktifkan protease tingkat tinggi, terutama kolagenase, terutama karena efek penghambatan antitripsin a1 diarahkan terutama pada elastase, dan pada tingkat yang jauh lebih rendah - pada kolagenase.

Akibat ketidakseimbangan sistem protease-antiprotease, terciptalah kondisi yang menyebabkan rusaknya kolagen dan, bahkan lebih parah lagi, menyebabkan berkembangnya fibrosis pada jaringan interstisial paru-paru.

Aktivasi peroksidasi lipid

Aktivasi peroksidasi lipid (LPO) sangat khas untuk alveolitis fibrosa idiopatik. Sebagai hasil dari LPO intensif, radikal oksigen bebas dan peroksida terbentuk, yang memiliki efek merusak pada jaringan paru-paru, meningkatkan permeabilitas membran lisosomal dan mendorong pelepasan enzim proteolitik darinya, dan merangsang perkembangan fibrosis. Seiring dengan aktivasi LPO, aktivitas sistem antioksidan yang menghambat LPO berkurang secara signifikan.

Akibat kerja faktor-faktor patogenetik tersebut di atas, maka terjadilah kerusakan dan peradangan pada sel-sel epitel dan endotel parenkim paru yang diikuti dengan proliferasi fibroblas dan perkembangan fibrosis.

Patomorfologi

Klasifikasi modern Katzenstein (1994, 1998) membedakan 4 bentuk morfologi:

1. Pneumonia interstisial yang umum merupakan bentuk yang paling umum (90% dari semua kasus alveolitis fibrosa idiopatik). Pada tahap awal proses patologis, gambaran morfologis ditandai dengan edema, infiltrasi dinding alveolus yang jelas oleh limfosit, monosit, sel plasma, eosinofil, dan munculnya kelompok fibroblas yang mensintesis kolagen. Pada tahap akhir penyakit, detritus protein, musin, makrofag, kristal kolesterol ditemukan di dalam alveoli yang rusak, bidang udara yang melebar secara kistik yang dilapisi epitel alveolus kuboid terbentuk, alveolosit tipe 1 digantikan oleh alveolosit tipe 2. Parenkim paru normal digantikan oleh jaringan ikat kasar. Pemeriksaan makroskopis menunjukkan pemadatan, kerutan jaringan paru-paru, dan gambaran "paru-paru sarang lebah".
2. Pneumonia interstisial deskuamatif - frekuensi bentuk ini adalah 5% di antara semua bentuk alveolitis fibrosa idiopatik. Tanda patomorfologi utama dari bentuk ini adalah adanya sejumlah besar makrofag alveolar di rongga alveolar, alveoli dilapisi dengan alveolosit hiperplastik tipe 2. Septa interalveolar diinfiltrasi dengan limfosit, eosinofil, fibroblas, tetapi fibrosis diekspresikan kurang intens dibandingkan dengan bentuk alveolitis fibrosa idiopatik lainnya. Pneumonia interstisial deskuamatif ditandai dengan respons yang baik terhadap pengobatan dengan glukokortikoid, angka kematiannya tidak melebihi 25%.
3. Pneumonia interstisial akut - bentuk ini pertama kali dideskripsikan oleh Hamman dan Rich pada tahun 1935 dan bentuk inilah yang biasanya disebut dengan nama para peneliti ini (sindrom Hamman-Rich). Perubahan morfologis dalam bentuk ini sampai batas tertentu mirip dengan bentuk interstisial yang biasa (peradangan dan edema interstitium paru yang nyata, kerusakan difus pada alveoli, proliferasi alveolosit tipe 2, perkembangan fibrosis interstisial). Akan tetapi, penyakit ini ditandai dengan perjalanan penyakit yang sangat fulminan, memiliki prognosis yang sangat buruk, dan angka kematiannya mencapai 90%.
4. Pneumonia/fibrosis interstisial non-spesifik - dijelaskan oleh Katzenstein dan Fiorell pada tahun 1994 dan mencakup 5% dari semua bentuk alveolitis fibrosa idiopatik. Bentuk ini ditandai dengan homogenitas gambaran morfologis, intensitas peradangan dan fibrosis di interstitium paru diekspresikan secara merata, yaitu berada pada tahap perkembangan yang sama, tidak seperti, misalnya, bentuk alveolitis fibrosa idiopatik yang paling umum, pneumonia interstisial biasa, di mana peradangan mendominasi pada tahap awal, dan fibrosis intens pada tahap selanjutnya. Mungkin, karena ciri morfologis seperti itu, pneumonia interstisial non-spesifik ditandai dengan perjalanan subakut, pada 80% pasien terjadi stabilisasi atau bahkan regresi proses patologis, angka kematiannya adalah 11-17%.

Merangkum gambaran morfologi alveolitis fibrosa idiopatik, seperti yang dikemukakan oleh MM Ilkovich dan LN Novikova (1998), perubahan pada parenkim paru dalam penyakit ini dapat disajikan dalam bentuk tiga tahap (fase) yang saling terkait: edema interstisial (pada tingkat yang lebih rendah alveolar), peradangan interstisial (alveolitis) dan fibrosis interstisial, dengan alveolitis memainkan peran sentral. Perubahan patomorfologi yang paling menonjol terdeteksi di bagian perifer (subpleural) paru-paru.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]