Amiloidosis dan kerusakan ginjal - Gejala

Dalam praktik klinis, yang paling signifikan adalah tipe AA dan AL dari amiloidosis sistemik, yang melibatkan banyak organ dalam proses patologis, tetapi sering kali bermanifestasi dengan gejala kerusakan organ tunggal. Tipe amiloidosis AA dan AL diamati pada pria 1,8 kali lebih sering daripada pada wanita. Amiloidosis sekunder ditandai dengan onset yang lebih awal daripada amiloidosis primer (rata-rata usia pasien masing-masing sekitar 40 dan 65 tahun). Gejala amiloidosis ginjal AL lebih beragam: selain berbagai manifestasi klinis yang umum pada tipe AA, ada tanda-tanda yang hanya menjadi ciri tipe AL (purpura periorbital, makroglosia, dan pseudohipertrofi otot lainnya). Di sisi lain, manifestasi klinis individu dari amiloidosis primer juga mungkin terjadi dengan ATTR (polineuropati, sindrom terowongan karpal) dan Abeta ₂ M-amiloidosis (sindrom terowongan karpal).

Kerusakan ginjal merupakan tanda klinis utama amiloidosis AA dan AL. Pada tipe AA, ginjal terlibat dalam proses patologis pada hampir semua pasien, sedangkan pada tipe AL, frekuensi nefropati juga tinggi dan mendekati 80%. Kerusakan ginjal juga diamati pada tipe amiloidosis ATTR, namun, banyak pasien dengan neuropati amiloid familial dengan tanda morfologis kerusakan ginjal amiloid tidak memiliki gejala amiloidosis ginjal.

Secara makroskopis, ginjal pada amiloidosis membesar, berwarna keputihan, memiliki permukaan halus, dan batas antara korteks dan medula tidak jelas. Pada sekitar 10% kasus, ginjal yang mengecil dengan permukaan yang tidak rata ditemukan karena atrofi fokal korteks, yang mungkin terkait dengan perubahan iskemik akibat arteriolosklerosis dan/atau pengendapan amiloid di pembuluh darah.

Pada amiloidosis ginjal tipe AA dan AL, amiloid terlokalisasi terutama di glomerulus, tetapi pada 10% pasien dengan amiloidosis primer dan pada sebagian besar pasien dengan neuropati herediter, endapan hanya diamati di luar glomerulus. Pada tahap awal nefropati amiloid, endapan amiloid fokal ditemukan di mesangium di wilayah kutub glomerulus, tetapi seiring perkembangan penyakit, endapan tersebut menyebar di sepanjang berkas kapiler ke perifer. Dalam kasus ini, proliferasi sel mesangial tidak terjadi, dan membran dasar glomerulus tetap utuh. Akumulasi amiloid yang progresif menyebabkan infiltrasi dinding kapiler yang tidak merata, pertama di sepanjang permukaan endotel membran dasar glomerulus, dan pada tahap selanjutnya - di ruang subepitel, secara bertahap menutupi seluruh berkas kapiler. Saat amiloid terakumulasi di glomerulus, perubahan pada membran dasar dicatat, yang tampak jarang atau sama sekali tidak ada di area endapan amiloid yang besar. Pada kasus lanjut, struktur normal glomerulus terganggu karena hilangnya batas antara massa amiloid dan membran dasar glomerulus. Pada tahap akhir, penggantian glomerulus secara menyeluruh dengan amiloid dapat terjadi.

Ditemukan bahwa ketika podosit bersentuhan dengan endapan amiloid subepitelial, prosesus bertangkai podosit menyebar, dan di beberapa area, mereka terlepas dari membran dasar dengan paparannya. Perubahan ini berkorelasi dengan tingkat keparahan proteinuria. Podosit juga diberi peran kunci dalam proses perbaikan glomerulus pada amiloidosis ginjal. Selama fase perbaikan, yang berlangsung selama beberapa tahun, podosit secara bertahap pulih dan mulai mensintesis substansi membran dasar, yang membentuk lapisan membran baru, yang disertai dengan penurunan proteinuria dan peningkatan fungsi ginjal.

Amiloid juga disimpan dalam struktur ginjal lainnya: di membran dasar tubulus (terutama distal dan lengkung Henle), interstitium, dan dinding pembuluh darah.

Gejala amiloidosis ginjal biasanya bermanifestasi sebagai proteinuria terisolasi dan ditandai dengan perjalanan penyakit yang progresif secara bertahap pada sebagian besar pasien (80%) dengan tipe AA dengan perubahan stadium secara berurutan: proteinuria, nefrotik, gagal ginjal kronis. Pada tipe amiloidosis AL, stadium perjalanan nefropati amiloid kurang jelas.

Keunikan amiloidosis ginjal meliputi jarangnya hematuria dan leukosituria (endapan urin "sedikit"), serta hipertensi arteri, yang bahkan pada gagal ginjal kronis hanya diamati pada 20% pasien dengan amiloidosis tipe AA dan bahkan lebih jarang pada amiloidosis tipe AL. Sindrom nefrotik dan ukuran ginjal yang besar tetap ada bahkan selama perkembangan dan progresi gagal ginjal kronis.

Jumlah proteinuria tidak berkorelasi dengan tingkat keparahan endapan amiloid di ginjal (dengan kerusakan pembuluh darah yang dominan, proteinuria mungkin minimal) dan bergantung pada tingkat kerusakan podosit. Kehilangan protein maksimum terdeteksi melalui area membran dasar yang dipenuhi amiloid dan tidak memiliki lapisan epitel.

Fungsi ginjal pada amiloidosis berkorelasi dengan tingkat keparahan kerusakan tubulointerstitial yang menyebabkan fibrosis interstitial. Data ini menunjukkan kesamaan beberapa mekanisme perkembangan nefropati amiloid dan gagal ginjal kronis melalui perkembangan fibrosis tubulointerstitial. Hipertensi arteri, yang memperburuk kerusakan glomerulus akibat iskemia, juga dapat berkontribusi terhadap perkembangan gagal ginjal pada pasien dengan amiloidosis.

Pada sebagian besar pasien, amiloidosis ginjal didiagnosis hanya pada tahap sindrom nefrotik, pada 33% - bahkan lebih lambat, pada tahap gagal ginjal kronis. Dalam kasus yang jarang terjadi, nefropati amiloid dapat bermanifestasi sebagai sindrom nefritik akut dan makrohematuria, yang semakin mempersulit diagnosis. Sindrom Fanconi dan trombosis vena ginjal juga telah dijelaskan.

Kerusakan jantung diamati pada sebagian besar pasien dengan amiloidosis tipe AL dan pada beberapa pasien dengan amiloidosis tipe ATTR; kerusakan jantung tidak umum terjadi pada amiloidosis tipe AA. Sebagai akibat dari penggantian miokardium oleh massa amiloid, miokardiopati restriktif berkembang.

Secara klinis, kardiomegali, suara jantung teredam terdeteksi, gagal jantung berkembang lebih awal (pada 22% pasien sejak awal penyakit), yang berkembang dengan cepat dan pada hampir 50% pasien, bersama dengan aritmia, merupakan penyebab kematian. Ciri gagal jantung pada amiloidosis AL primer adalah refrakternya terhadap terapi.

Gangguan ritme dan konduksi pada amiloidosis tipe AL bervariasi: fibrilasi atrium, takikardia supraventrikular, sindrom eksitasi ventrikel prematur, berbagai blokade, dan sindrom sinus sakit. Akibat pengendapan amiloid di arteri koroner, infark miokard dapat terjadi, yang terdeteksi pada otopsi pada 6% pasien. Endapan amiloid dalam struktur katup menyerupai gambaran defek katup.

Gejala utama amiloidosis jantung pada EKG adalah penurunan tegangan gigi kompleks QRS. Tipe EKG mirip infark telah dijelaskan.

Metode yang paling tepat untuk mendiagnosis kardiomiopati amiloid adalah ekokardiografi, yang dapat mendiagnosis penebalan dinding ventrikel yang simetris, dilatasi atrium, penebalan katup dengan regurgitasi darah, efusi di rongga perikardial, tanda-tanda disfungsi diastolik miokardium. Untuk diagnosis amiloidosis jantung, skintigrafi miokardium dengan isotop teknesium yang diberi label pirofosfat juga dapat dilakukan, tetapi tidak memiliki kelebihan dibandingkan ekokardiografi.

Gejala serius yang signifikan secara prognosis pada amiloidosis tipe AL adalah hipotensi arteri ortostatik, yang sudah terlihat pada 11% pasien pada saat diagnosis. Biasanya, gejala ini dikaitkan dengan kerusakan sistem saraf otonom dan pada kasus yang parah disertai dengan keadaan sinkop. Hipotensi arteri juga terjadi pada pasien dengan amiloidosis tipe AA, tetapi dalam kasus ini lebih sering dikaitkan dengan insufisiensi adrenal akibat pengendapan amiloid di kelenjar adrenal.

Keterlibatan sistem pernapasan terjadi pada sekitar 50% pasien dengan amiloidosis primer dan pada 10-14% dengan amiloidosis sekunder. Dalam kebanyakan kasus, kondisi ini tidak bergejala atau hanya memiliki sedikit gejala klinis. Pada amiloidosis AL, salah satu tanda awal penyakit ini mungkin berupa suara serak atau perubahan warna suara akibat pengendapan amiloid di pita suara, yang mendahului kemunculannya di saluran pernapasan distal. Di paru-paru, amiloid diendapkan terutama di septa alveolar (yang menyebabkan dispnea dan batuk) dan dinding pembuluh darah. Atelektasis dan infiltrat paru juga telah dijelaskan. Gambaran radiografi tidak spesifik; kematian akibat gagal napas progresif jarang terjadi.

Kerusakan sistem pencernaan terjadi pada 70% kasus amiloidosis. Pada 25% pasien dengan amiloidosis AL primer, kerusakan amiloid pada esofagus terlihat, terutama ditandai dengan disfagia, yang dapat menjadi salah satu gejala awal penyakit.

Kerusakan pada lambung dan usus terdiri dari ulserasi dan perforasi dindingnya dengan kemungkinan pendarahan, serta obstruksi prepilorik lambung atau obstruksi usus mekanis akibat pengendapan massa amiloid. Pada pasien dengan kerusakan dominan pada usus besar, gejala klinis mungkin muncul yang menyerupai kolitis ulseratif.

Manifestasi gastrointestinal yang sering terjadi pada amiloidosis AL, yang diamati pada hampir 25% pasien, adalah diare motorik berat dengan malabsorpsi sekunder. Penyebab diare berat dalam kasus ini, bersama dengan infiltrasi dinding usus, termasuk vili, dengan amiloid pada pasien dengan amiloidosis tipe AL, adalah disfungsi otonom (vegetatif), sindrom malabsorpsi sejati berkembang pada sekitar 4-5% pasien. Dengan amiloidosis tipe AA, diare berat juga mungkin terjadi; terkadang itu bisa menjadi satu-satunya manifestasi klinis amiloidosis.

Kerusakan hati pada amiloidosis tipe AA dan AL diamati pada hampir 100% kasus, dengan pembesaran hati dan peningkatan 3 hingga 4 kali lipat pada y-glutamil transpeptidase dan alkali fosfatase biasanya terlihat. Kerusakan hati yang parah dengan hepatomegali yang jelas dan tanda-tanda luas kolestasis parah terlihat jauh lebih jarang (pada 15-25% pasien); ini lebih khas untuk amiloidosis AL. Pada saat yang sama, meskipun hepatomegali yang jelas, fungsi hati biasanya tetap utuh. Tanda langka amiloidosis hati adalah hipertensi portal intrahepatik, yang dikombinasikan dengan penyakit kuning yang jelas, kolestasis, gagal hati dan menunjukkan kerusakan lanjut dengan risiko perdarahan esofagus, koma hepatik. Perdarahan intrahepatik spontan yang parah telah dijelaskan pada beberapa varian amiloidosis ALys familial.

Pembesaran limpa akibat lesi amiloid terjadi pada sebagian besar pasien dan biasanya disertai dengan pembesaran hati. Splenomegali dapat disertai dengan hiposplenisme fungsional, yang menyebabkan trombositosis. Manifestasi langka dari amiloidosis limpa adalah ruptur spontannya.

Kerusakan sistem saraf, yang diwakili oleh gejala neuropati perifer dan disfungsi otonom, diamati pada 17% pasien dengan amiloidosis tipe AL dan pada pasien dengan neuropati amiloid familial dari berbagai jenis (ATTR, AApoAl, dll.). Gambaran klinis neuropati pada semua jenis amiloidosis hampir sama, karena disebabkan oleh proses yang serupa, terutama degenerasi selubung mielin saraf, serta kompresi batang saraf oleh endapan amiloid dan iskemia akibat endapan amiloid di dinding pembuluh darah.

Dalam kebanyakan kasus, neuropati distal simetris berkembang dengan perkembangan yang stabil. Pada awal kerusakan sistem saraf, gangguan sensorik terutama diamati, terutama kepekaan terhadap nyeri dan suhu, kemudian kepekaan terhadap getaran dan posisi, kemudian gangguan motorik bergabung. Gejala awal neuropati adalah parestesia atau disestesia yang menyakitkan (mati rasa). Ekstremitas bawah lebih sering terlibat dalam proses patologis daripada ekstremitas atas.

Disfungsi otonom sering bermanifestasi sebagai hipotensi arteri ortostatik (lihat di atas), terkadang pingsan, diare, disfungsi kandung kemih, dan impotensi.

Pada 20% pasien dengan amiloidosis tipe AL, pada sebagian besar pasien dengan amiloidosis dialisis, pada beberapa pasien dengan ATTR, terdeteksi sindrom terowongan karpal, yang disebabkan oleh kompresi saraf median oleh amiloid yang mengendap di ligamen pergelangan tangan. Secara klinis, sindrom ini dimanifestasikan oleh nyeri hebat dan parestesia pada jari-jari I-III tangan dengan atrofi otot tenar secara bertahap. Ciri-ciri sindrom terowongan karpal pada amiloidosis dialisis meliputi perkembangan dominannya pada tangan tempat fistula terbentuk, serta peningkatan nyeri selama prosedur hemodialisis, mungkin sebagai akibat dari perkembangan fenomena steal yang disebabkan oleh fistula, yang menyebabkan iskemia saraf median.

Lesi kulit ditemukan pada hampir 40% pasien dengan amiloidosis primer dan, lebih jarang, pada pasien dengan tipe AA. Berbagai manifestasi merupakan karakteristik, yang paling umum adalah perdarahan paraorbital (patognomonik untuk amiloidosis AL), yang terjadi dengan sedikit ketegangan. Papula, plak, nodul, dan ruam vesikular juga telah dijelaskan. Indurasi kulit, mirip dengan skleroderma, sering ditemukan. Varian langka lesi kulit pada amiloidosis AL adalah kelainan pigmentasi (dari peningkatan yang nyata hingga albinisme total), alopecia, dan kelainan trofik.

Kerusakan sistem muskuloskeletal merupakan hal yang umum terjadi pada pasien dengan amiloidosis dialisis dan jarang terjadi (dalam 5-10% kasus) pada pasien dengan tipe AL (tidak termasuk perubahan tulang pada mieloma). Dalam kasus ini, sifat pengendapan amiloid pada jaringan serupa: amiloid diendapkan di tulang, tulang rawan artikular, sinovium, ligamen, dan otot.

Pada amiloidosis dialisis, tiga serangkai gejala yang paling umum adalah: periartritis skapulohumeral, sindrom terowongan karpal, dan kerusakan pada selubung tendon fleksor tangan, yang menyebabkan perkembangan kontraktur fleksi jari-jari. Selain itu, perkembangan lesi tulang kistik akibat pengendapan amiloid merupakan ciri khas. Kista amiloid pada tulang pergelangan tangan dan kepala tulang tubular merupakan ciri khas. Seiring waktu, endapan ini bertambah besar, menyebabkan fraktur patologis.

Gejala umum amiloidosis dialisis adalah spondiloartropati destruktif akibat lesi amiloid pada diskus intervertebralis, terutama di tulang belakang leher.

Endapan amiloid di otot lebih sering ditemukan pada amiloidosis primer. Endapan ini bermanifestasi sebagai pseudohipertrofi atau atrofi otot, yang menghambat gerakan, dan nyeri otot.

Makroglosia merupakan gejala patognomonik amiloidosis tipe AL, yang diamati pada sekitar 20% pasien, sering dikombinasikan dengan pseudohipertrofi kelompok otot lurik lainnya dan disebabkan oleh infiltrasi otot yang parah dengan amiloid. Dalam kasus yang parah, makroglosia tidak hanya mempersulit makan dan berbicara, tetapi juga menyebabkan obstruksi jalan napas. Kondisi ini tidak terjadi pada amiloidosis AA.

Di antara gangguan organ lain pada amiloidosis, kerusakan kelenjar tiroid dengan perkembangan hipotiroidisme klinis (amiloidosis tipe AL), kelenjar adrenal dengan munculnya gejala insufisiensinya (lebih sering pada amiloidosis tipe AA), kelenjar eksokrin, yang menyebabkan perkembangan sindrom kering, limfadenopati diketahui. Jarang (dijelaskan pada amiloidosis tipe AL dan ATTR) ada kerusakan pada mata.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]