Anemia hipofisis (kekerdilan)

Istilah "dwarfisme pituitari" (dari bahasa Yunani nanos - kerdil; sinonim: dwarfisme, nanosomia, mikrosomia) dalam arti absolut berarti suatu penyakit, yang manifestasi utamanya adalah keterbelakangan pertumbuhan yang tajam, terkait dengan pelanggaran sekresi hormon pertumbuhan oleh kelenjar pituitari anterior.

Dalam pengertian yang lebih luas, dwarfisme merupakan suatu kelainan pertumbuhan dan perkembangan fisik yang terjadinya dapat disebabkan bukan hanya oleh kekurangan hormon somatotropik secara absolut maupun relatif akibat patologi kelenjar pituitari itu sendiri, melainkan juga oleh kelainan pada pengaturan fungsi hipotalamus (otak), kelainan pada biosintesis hormon somatotropik, serta kelainan sensitivitas jaringan terhadap hormon tersebut.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Menurut berbagai penulis, dwarfisme terjadi dengan frekuensi 1:3000-5000 hingga 1:30000. Angka kejadian tidak bergantung pada jenis kelamin.

[ 3 ], [ 4 ]

Penyebab dwarfisme

Sebagian besar bentuk dwarfisme hipofisis adalah penyakit genetik. Yang paling umum adalah dwarfisme panhipopituitari, yang diwariskan terutama secara resesif. Diasumsikan bahwa ada 2 jenis penularan bentuk patologi ini - autosomal dan melalui kromosom X. Dalam bentuk dwarfisme ini, bersama dengan cacat pada sekresi hormon somatotropik, sekresi gonadotropin dan hormon perangsang tiroid paling sering terganggu. Sekresi ACTH lebih jarang terganggu dan pada tingkat yang lebih rendah. Studi fungsional dengan hormon pelepas, termasuk hormon pelepas somatotropin sintetis (terdiri dari 29, 40 dan 44 residu asam amino), mirip dengan polipeptida pankreas, telah menunjukkan bahwa sebagian besar pasien ini memiliki patologi pada tingkat hipotalamus, dan insufisiensi kelenjar hipofisis anterior adalah sekunder. Patologi primer kelenjar hipofisis itu sendiri lebih jarang terjadi.

Dwarfisme genetik dengan defisiensi hormon pertumbuhan terisolasi, dengan gangguan aktivitas biologis dan sensitivitas terhadapnya, ditemukan secara sporadis di Rusia dan negara-negara tetangga. Kondisi ini lebih umum terjadi di benua Amerika, di negara-negara Timur Dekat dan Timur Tengah, serta di Afrika. Berdasarkan hasil penelitian kadar hormon somatotropik dalam darah dan sensitivitas pasien terhadap hormon somatotropik eksogen, kadar insulin imunoreaktif (IRI), faktor pertumbuhan mirip insulin (IGF) tipe I (somatomedin C) dan tipe II, serta respons IGF-1 terhadap pengobatan dengan preparat hormon somatotropik, berbagai varian tipe dwarfisme yang secara klinis serupa telah diidentifikasi.

Baru-baru ini, patogenesis dwarfisme Laron, yang disebabkan oleh kekurangan IRF-1 dan IRF-II, telah diuraikan, demikian pula patogenesis dwarfisme pada pigmi Afrika, yang dikaitkan dengan kekurangan yang pertama.

Pada tahun 1984, varian baru dwarfisme pseudo-hipofisis dengan kadar hormon somatotropik dan IGF-1 yang tinggi dideskripsikan; asal usul dwarfisme dijelaskan oleh cacat pada reseptornya, yang dibuktikan dengan penurunan tajam dalam pengikatan fibroblas kulit ke IGF-1.

Perlu ditegaskan bahwa dalam kondisi modern, dengan adanya keluarga kecil, banyak kasus penyakit yang terisolasi (“idiopatik”, sporadis) juga dapat bersifat genetik.

Dalam analisis 350 riwayat kasus, etiologi dwarfisme tidak jelas pada 228 pasien (65,2%). Kelompok ini mencakup pasien dari 57 keluarga dengan kejadian dwarfisme berulang (2-4 kasus per keluarga), yang mencakup 28% dari semua pasien. Pada 77% keluarga dengan bentuk dwarfisme yang etiologinya tidak jelas (kebanyakan genetik), hubungan yang tidak dapat disangkal dengan pewarisan tidak adanya faktor Rh ditetapkan. Distribusi faktor Rh dalam keluarga pasien dengan dwarfisme berbeda dari yang diamati dalam konflik Rh antara ibu dan janin dan, sebagai aturan, tidak disertai dengan penyakit hemolitik pada bayi baru lahir (ayah mungkin Rh negatif, dan dalam kasus heterozigositas orang tua untuk faktor Rh - anak-anak, dll.). Ada kemungkinan untuk mengasumsikan adanya hubungan antara aktivitas gen yang bertanggung jawab atas sintesis hormon somatotropik (atau hormon pelepas somatotropin) dan gen yang menentukan faktor Rh, terutama karena sebagian besar bentuk dwarfisme dan tidak adanya faktor Rh merupakan sifat resesif autosom. Hal ini tidak menjelaskan kelangkaan relatif dwarfisme dibandingkan dengan frekuensi individu Rh-negatif dalam populasi. Mungkin, beberapa faktor tambahan yang belum diketahui penting, tetapi ciri-ciri distribusi faktor Rh dalam keluarga pasien dengan dwarfisme familial dan sporadis tidak mungkin terjadi secara kebetulan.

Kelompok besar pasien dengan dwarfisme (serebral primer, serebro-hipofisis) adalah pasien dengan berbagai jenis patologi organik sistem saraf pusat yang muncul dalam rahim atau pada anak usia dini. Substrat anatomi yang menyebabkan patologi ini mungkin keterbelakangan atau tidak adanya kelenjar pituitari, distopianya dalam patologi pembentukan sella tursika, degenerasi kistik kelenjar pituitari, atrofinya karena kompresi oleh tumor (kraniofaringioma, adenoma kromofob, meningioma, glioma). Dwarfisme dapat disebabkan oleh cedera traumatis pada daerah hipotalamus-hipofisis (dalam rahim, kelahiran atau pascanatal), yang sering terjadi pada kehamilan ganda, serta selama persalinan dalam sungsang, presentasi kaki atau dalam posisi melintang dengan rotasi pada kaki (ini adalah mekanisme persalinan pada lebih dari 1/3 pasien dengan dwarfisme). Kerusakan akibat infeksi dan racun merupakan hal yang penting (infeksi virus intrauterin, tuberkulosis, sifilis, malaria, toksoplasmosis; penyakit pada usia dini, sepsis neonatal, meningo- dan arachnoencephalitis, dll.). Proses-proses ini dapat merusak kelenjar pituitari itu sendiri, pusat hipotalamus yang mengatur fungsinya, dan mengganggu hubungan fungsional normal dalam sistem saraf pusat.

Lesi janin intrauterin dapat menyebabkan kelahiran pasien dengan "dwarfisme sejak lahir" dengan sekresi hormon pertumbuhan normal (dwarfisme primordial serebral, mikrosefali, dwarfisme Silver-Russell dengan hemi-asimetri tubuh dan kadar gonadotropin tinggi, dll.).

Faktor tambahan yang memperparah pelanggaran perkembangan fisik pada dwarfisme mungkin adalah gizi yang tidak memadai, tidak seimbang dalam hal bahan-bahan penting (kekurangan protein) dan unsur mikro (kekurangan seng), dan kondisi lingkungan yang tidak menguntungkan, serta berbagai penyakit kronis, seperti glomerulonefritis, di mana azotemia mempengaruhi aktivitas reseptor hati atau secara langsung mempengaruhi metabolisme sel-sel hati, menyebabkan penurunan sintesis somatomedin, atau sirosis hati, ketika pembentukan somatomedin terganggu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogenesis

Pada sebagian besar pasien dengan dwarfisme hipofisis, perubahan tidak terbatas pada patologi sekresi hormon somatotropik dan sensitivitas terhadapnya, tetapi meluas ke hormon tropik kelenjar hipofisis lainnya, yang menyebabkan berbagai kombinasi gangguan endokrin dan metabolik.

Pada defisiensi hormon somatotropik yang terisolasi, perubahan morfologis pada kelenjar pituitari belum banyak dipelajari. Pada kasus yang diteliti, kelainan patologis jarang ditemukan (kraniofaringioma atau hiperostosis tulang tengkorak). Pada jenis dwarfisme ini, dapat terjadi keterbelakangan bawaan sel peptidergik atau cacat pada sistem neurotransmitter di hipotalamus. Dalam kasus seperti itu, dwarfisme dapat dikombinasikan dengan displasia atau hipoplasia saraf optik. Kista intrasellar, tumor pituitari dan hipotalamus menyebabkan defisiensi STH, yang menyebabkan kompresi jaringan pituitari, khususnya somatotrof.

Dwarfisme ditandai dengan penipisan tulang, terutama karena lapisan kortikal, diferensiasi yang tertunda, dan pengerasan kerangka. Organ-organ internal hipoplastik, terkadang atrofi, dan otot-otot kurang berkembang.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gejala dwarfisme

Keterlambatan tajam dalam pertumbuhan dan perkembangan fisik merupakan manifestasi utama dwarfisme pituitari. Pasien lahir dengan berat dan panjang tubuh normal dan mulai mengalami kelambatan pertumbuhan sejak usia 2-4 tahun.

Sebelum adanya pengobatan aktif untuk nanisme, orang kerdil dianggap sebagai mereka yang tingginya kurang dari 120 cm untuk wanita dan 130 cm untuk pria. Saat ini, tinggi orang kerdil berbeda setidaknya 2-3 deviasi sigma dari norma tabular rata-rata untuk jenis kelamin, usia, atau populasi tertentu. Ada juga metode untuk penilaian tinggi secara grafis berdasarkan kurva distribusi Gaussian. Dalam hal ini, orang kerdil berdasarkan tinggi badan dimasukkan ke dalam kelompok yang mencakup jumlah minimum individu dalam populasi terkait dengan jeda terbesar dari norma pertumbuhan rata-rata.

Dwarfisme hipofisis tidak hanya ditandai oleh ukuran tubuh absolut yang kecil, tetapi juga oleh pertumbuhan tahunan yang kecil dan dinamika perkembangan fisik. Bentuk tubuh proporsional, tetapi proporsi tubuh pasien khas anak-anak. Kulit pucat, sering kali dengan warna kekuningan, kering, yang disebabkan oleh insufisiensi tiroid absolut atau relatif, terkadang sianosis diamati - "marbling" pada kulit. Pada pasien yang tidak diobati, kulit yang tampak tua dan keriput (geroderma) muncul lebih awal. Hal ini disebabkan oleh insufisiensi aksi anabolik STH dan perubahan lambat generasi sel.

Rambut di kepala bisa normal atau kering, tipis, rapuh; bulu mata panjang merupakan ciri khas. Pertumbuhan rambut sekunder sering kali tidak ada. Ukuran sella tursika pada sebagian besar pasien dengan dwarfisme (70-75%) tidak berubah, tetapi sella sering kali mempertahankan bentuk kekanak-kanakan dari "oval berdiri", memiliki punggung "remaja" yang lebar, sinus tulang sphenoid tertinggal dalam hal pneumatisasi. Namun, ada pasien dengan sella tursika yang membesar, yang merupakan tanda tumor; dengan area kalsifikasi pada latar belakangnya atau di area pintu masuk (dengan kraniofaringioma, efek sisa neuroinfeksi) atau penurunannya (tanda-tanda keterbelakangan, ukuran kelenjar pituitari yang kecil). Gejala hipertensi intrakranial diamati: penipisan tulang kubah kranial, peningkatan pola vaskular, adanya kesan jari, dll. Tanda terpenting dari dwarfisme pituitari adalah keterlambatan dalam waktu diferensiasi dan osifikasi kerangka. Ciri-ciri sistem gigi juga terkait erat dengan diferensiasi rangka: penggantian gigi susu yang terlambat dicatat. Keterlambatan terbesar dalam perkembangan sistem rangka diamati pada pasien dengan dwarfisme dengan insufisiensi seksual dan hipotiroidisme.

Genital sebagian besar pasien sangat terbelakang, meskipun malformasi jarang terjadi. Kami mengamati kriptorkismus pada 5,8% pasien pria. Insufisiensi seksual disertai dengan terbelakangnya karakteristik seksual sekunder dan penurunan hasrat seksual, tidak adanya menstruasi. Perkembangan seksual spontan yang normal hanya diamati pada pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan terisolasi dan pada beberapa pasien dengan dwarfisme serebral.

Insufisiensi tiroid merupakan gejala yang cukup umum pada dwarfisme. Perlu dicatat bahwa manifestasi eksternal hipotiroidisme tidak selalu mencerminkan keadaan fungsional kelenjar tiroid yang sebenarnya. Hal ini disebabkan oleh hipotiroidisme relatif akibat pelanggaran transisi tiroksin (T ₄ ) menjadi triiodothyronine (T ₃ ) dan pembentukan T ₃ yang tidak aktif (reversibel), yang merupakan karakteristik insufisiensi somatotropik.

Fungsi adrenokortikotropik pada dwarfisme pituitari menurun lebih jarang dan pada tingkat yang lebih rendah dibandingkan fungsi seks dan stimulasi tiroid, dan pada sebagian besar pasien tidak memerlukan koreksi khusus.

Dalam kebanyakan kasus, kecerdasan tidak terganggu. Perubahan emosional dalam bentuk infantilisme mental ditemukan; pada pasien yang lebih tua tanpa gangguan intelektual, neurosis reaktif terkadang diamati.

Dalam patologi otak organik, terutama yang bersifat tumor, dwarfisme dapat terjadi dengan gejala diabetes insipidus, hemianopsia bitemporal, dan cacat intelektual.

Studi tentang perkembangan aktivitas bioelektrik otak pada pasien tanpa gejala organik pada sistem saraf pusat menunjukkan bahwa EEG mereka ditandai dengan ciri-ciri ketidakdewasaan, pelestarian tegangan EEG "kekanak-kanakan" yang tinggi dalam jangka panjang; ketidakrataan ritme alfa dalam amplitudo dan frekuensi; peningkatan tajam dalam konten ritme θ dan δ yang lambat, terutama pada sadapan frontal dan sentral; reaksi yang jelas terhadap hiperventilasi; pergeseran rentang ritme EEG mengikuti ritme rangsangan cahaya ke frekuensi rendah (bukti penurunan mobilitas fungsional struktur saraf otak). Terungkap bahwa pada pasien yang lebih tua, sifat aktivitas listrik otak yang belum matang disebabkan oleh keterbelakangan seksual, dan pada pasien dari semua kelompok usia - hipotiroidisme.

Metabolisme karbohidrat pada pasien dwarfisme ditandai dengan kecenderungan penurunan kadar glukosa darah puasa, peningkatan selama aktivitas fisik, kekurangan insulin endogen, peningkatan sensitivitas terhadap insulin eksogen dengan seringnya perkembangan kondisi hipoglikemia. Yang terakhir ini terutama disebabkan oleh kurangnya kadar hormon kontra-insular dalam tubuh pasien.

Organ dalam menunjukkan splanknomikria, yaitu penurunan ukuran organ dalam. Tidak ada perubahan fungsional pada organ dalam yang khusus untuk dwarfisme yang telah dijelaskan. Hipotensi arteri dengan penurunan tekanan sistolik dan diastolik serta penurunan amplitudo denyut nadi sering diamati. Bunyi jantung teredam, murmur fungsional dari berbagai topik terdengar karena perubahan trofik pada miokardium dan gangguan otonom. EKG ditandai dengan voltase rendah (terutama pada adanya hipotiroidisme), bradikardia sinus atau bradiaritmia; PCG menunjukkan penurunan amplitudo nada, nada tambahan, dan murmur fungsional. Data oksigemometri menunjukkan hipoksemia (awal dan selama aktivitas fisik), dan utang oksigen. Pasien lanjut usia terkadang mengalami hipertensi.

[ 16 ], [ 17 ]

Diagnostik dwarfisme

Diagnosis dan diagnosis banding dwarfisme didasarkan pada data anamnesis dan pemeriksaan klinis, radiologis, laboratorium, dan hormonal yang komprehensif. Selain ukuran tubuh absolut, untuk menilai pertumbuhan pasien, defisit pertumbuhan ditentukan - perbedaan antara tinggi pasien dan norma rata-ratanya untuk jenis kelamin dan usia yang sesuai; usia pertumbuhan - kepatuhan tinggi pasien dengan standar tertentu; indikator deviasi yang dinormalisasi

I = M - Mcp / δ, di mana M adalah tinggi pasien, Mcp adalah tinggi normal rata-rata untuk jenis kelamin dan usia tertentu, δ adalah deviasi kuadrat dari Mcp; I kurang dari 3 merupakan ciri khas nanisme, I lebih dari 3 merupakan ciri khas gigantisme. Indikator ini dapat digunakan untuk menilai dinamika perkembangan.

Pemeriksaan sinar-X pada pasien dengan dwarfisme menunjukkan tanda-tanda hipertensi intrakranial, efek sisa neuroinfeksi, kalsifikasi, dan kraniosinostosis. Studi tentang ukuran, bentuk, dan struktur sella tursika dianggap sebagai indikator tidak langsung yang mencirikan ukuran kelenjar pituitari. Salah satu manifestasi terpenting dari retardasi pertumbuhan patologis adalah pelanggaran diferensiasi kerangka. Untuk menilai tingkat kematangan kerangka, usia tulang (radiografi) ditentukan, yang sesuai dengan diferensiasi jaringan tulang; defisiensi osifikasi adalah tingkat keterlambatan osifikasi dari norma (dalam tahun), koefisien osifikasi adalah hasil bagi membagi usia tulang dengan parameter kronologis dan lainnya.

Diagnostik modern dwarfisme tidak mungkin dilakukan tanpa mempelajari sekresi hormon somatotropik, kadar basalnya, ritme sirkadian, dan pelepasannya saat dirangsang. Sebagian besar pasien dengan dwarfisme hipofisis ditandai dengan berkurangnya kadar hormon somatotropik dalam serum darah. Bila ditentukan dengan metode radioimunologi, kadarnya (menurut beberapa penulis) berkisar antara (0,87±0,09) hingga (1,50±0,64) ng/ml, dengan norma rata-rata (3,81±0,29) ng/ml. Sebuah studi tentang ritme harian (sirkadian) sekresi hormon somatotropik menunjukkan bahwa kadarnya pada orang sehat mencapai maksimum selama 2 jam pertama tidur dan pada pukul 4-6 pagi. Pada dwarfisme, kadar hormon somatotropik juga berkurang selama jam-jam tersebut.

Untuk mempelajari cadangan fungsi somatotropik, berbagai stimulan digunakan, memeriksa kandungan hormon somatotropik sebelum dan sesudah pemberiannya. Darah untuk penelitian diambil setiap 30 menit selama 2-3 jam. Pelepasan hormon somatotropik setelah stimulasi dianggap normal setidaknya hingga 7-10 ng/ml, terkadang mencapai 20-40 ng/ml. Jika tidak ada reaksi pada salah satu sampel, pengujian ulang dilakukan dengan stimulan lain. Kekurangan hormon somatotropik dianggap terbukti jika tidak ada pelepasan hormon somatotropik dalam 2-3 sampel yang berbeda.

Tes stimulasi yang paling umum digunakan adalah: dengan pemberian insulin intravena 0,1 U (0,75-1,5 U) per 1 kg berat badan pasien dan tercapainya hipoglikemia (penurunan kadar glukosa darah hingga 50% dibandingkan dengan kadar awal), hormon somatotropik serum ditentukan sesuai dengan skema di atas. Jika hipoglikemia parah terjadi, tes dihentikan, dan pasien diberikan glukosa secara intravena. Ini adalah metode diagnostik klasik yang paling umum.

TRH dalam dosis 200-500 mcg intravena. Efektif mengidentifikasi cadangan hormon, tidak menyebabkan komplikasi. Jika dikombinasikan dengan tes insulin, memungkinkan seseorang untuk menilai tingkat kerusakan pada sistem hipotalamus-hipofisis. Reaksi positif terhadap TRH tanpa adanya insulin hipoglikemia menunjukkan keutuhan kelenjar hipofisis dan kerusakan pada tingkat hipotalamus, reaksi negatif terhadap TRH dan hipoglikemia menunjukkan kerusakan pada kelenjar hipofisis itu sendiri.

TRH, LH-RH dengan dosis 300 mcg intravena mirip dengan yang sebelumnya.

Human SGH merupakan analog sintetis dari senyawa aktif biologis yang diisolasi dari tumor pankreas. Saat ini, terdapat 3 jenis SGH sintetis: dengan 29, 40, dan 44 residu asam amino. SGH digunakan secara intravena dalam dosis 1 hingga 3 μg/kg berat badan pasien. Pelepasan STH diamati 15-20 menit setelah pemberian, tes ini lebih efektif daripada yang lain dalam mengungkap cadangan hormon pertumbuhan endogen. Reaksi SGH positif menunjukkan tingkat kerusakan hipotalamus pada fungsi somatotropik dan kelenjar pituitari yang utuh; dengan asam amino (L-arginin monoklorida, ornitin, triptofan, glisin, leusin) secara intravena dengan dosis 0,25-0,5 g per 1 kg berat badan pasien. Efektif untuk mempelajari cadangan SGH. Dapat menyebabkan reaksi alergi.

L-dopa secara oral dengan dosis 250-500 mcg. Efektif dan dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien.

Uji dengan glukagon, bromin ergokriptin (parlodel), lisin vasopresin, klonidin, dan beban ergometrik sepeda terukur juga digunakan.

Studi tentang keadaan fungsi somatotropik diperlukan tidak hanya untuk diagnosis dwarfisme, tetapi juga untuk pilihan metode terapi yang tepat, karena pengobatan dengan somatotropin hanya rasional dalam kasus kekurangan hormon pertumbuhan endogen.

Untuk diagnosis bentuk dwarfisme, sangat penting untuk mempelajari kandungan faktor pertumbuhan mirip insulin, atau somatomedin (terutama IGF-1, atau somatomedin C) - mediator aksi hormon somatotropik pada tingkat jaringan. Diketahui bahwa kandungan somatomedin C pada dwarfisme berkurang, dan pada akromegali - meningkat dibandingkan dengan norma. Bentuk dwarfisme yang dijelaskan oleh Laron adalah jenis penyakit dengan produksi STH normal, tetapi dengan pelanggaran pembentukan IGF-1 dan IGF-II. Pengobatan pasien tersebut dengan somatotropin tidak ada gunanya.

Indikator tidak langsung dari fungsi somatotropik kelenjar pituitari adalah aktivitas alkali fosfatase dan kandungan fosfor anorganik dalam serum. Dalam kondisi hiposomatotropik, indikator ini berkurang. Dalam bentuk dwarfisme panhipopituitari, sekresi gonadotropin, seringkali TSH, berkurang, yang disertai dengan penurunan fungsi kelenjar seks yang sesuai (defisiensi androgen atau estrogen), kelenjar tiroid (penurunan kadar T3 _, T4 _, yodium terikat protein - PBI, akumulasi ¹³¹ I oleh kelenjar tiroid), dan kelenjar adrenal (penurunan jumlah kortisol dan 17-OCS dalam plasma, ekskresi 17-KC dan 17-OCS dalam urin, limfositosis).

Semua jenis dwarfisme genetik hipofisis (hipotalamus-hipofisis) ditandai dengan penyakit berulang pada anak-anak dalam keluarga dengan pewarisan secara resesif autosom (lebih sering) atau tipe dominan autosom, retardasi pertumbuhan dan perkembangan fisik dari 2-4 tahun dengan jeda setidaknya 2-3 o dari norma pertumbuhan rata-rata untuk jenis kelamin, usia, populasi tertentu, dengan dinamika pertumbuhan tahunan spontan yang rendah, osifikasi yang tertunda. Dengan kadar hormon somatotropik yang rendah (dalam 2-3 tes stimulasi di bawah 7 ng / ml), terapi dengan hormon somatotropik sangat efektif (memberikan peningkatan tinggi badan setidaknya 7 cm per tahun). Dengan kadar hormon somatotropik yang normal atau tinggi (dengan ketidakaktifan biologisnya), kepekaan terhadap hormon dapat dipertahankan. Tidak ada perubahan kecerdasan yang diamati

Pada dwarfisme genetik dengan ketidakpekaan jaringan terhadap hormon somatotropik, gambaran klinisnya mirip dengan defisiensi hormon pertumbuhan terisolasi, tetapi terapi somatotropin tidak efektif. Dalam kelompok ini, bentuk-bentuk utama berikut dapat dibedakan menurut tingkat IRF: dengan kandungan normal (cacat reseptor IRF) dan berkurang - dwarfisme tipe Laron (defisiensi IRF-1 dan IRF-II) dan tipe yang ditemukan pada pigmi Afrika (defisiensi IRF-1).

Dwarfisme serebral ditandai dengan penyakit-penyakit yang terisolasi dalam satu keluarga yang dikaitkan dengan kerusakan intrauterin atau pascanatal pada susunan saraf pusat, dengan adanya perubahan-perubahan organik yang nyata pada susunan saraf pusat, sering kali dikombinasikan dengan patologi organ penglihatan, adanya diabetes insipidus, pemeliharaan fungsi gonadotropik, dan perubahan-perubahan dalam kecerdasan.

Beberapa jenis disgenesis dan agenesis gonadal disertai dengan perawakan pendek yang nyata, khususnya sindrom Shereshevsky-Turner dan bentuk "Turneroid" (mosaik) dari sindrom disgenesis testis. Studi sitogenetik (kromatin seks, kariotipe) membantu dalam diagnosis diferensial, mengungkap cacat kromosom, serta cacat karakteristik perkembangan somatik dan seksual, kadar hormon somatotropik endogen yang normal atau meningkat, dan ketidakpekaan terhadap pengobatan dengan somatotropin.

Di antara kelainan endokrin yang terjadi dengan perawakan pendek, hipotiroidisme primer harus dibedakan, yang disebabkan oleh hipoplasia kongenital atau aplasia kelenjar tiroid, distopianya, cacat enzimatik dalam biosintesis hormon tiroid, kerusakan autoimun dini pada kelenjar tiroid. Dalam semua kondisi ini, tanda-tanda hipotiroidisme dengan kadar TSH yang tinggi, penurunan T4 dan T3 dalam serum darah mendominasi _. Dalam _miksedema genesis autoimun, antibodi terhadap tiroglobulin, fraksi mikrosomal dan nuklir jaringan tiroid terdeteksi dalam darah, kadar hormon somatotropik normal atau berkurang. Efek klinis dapat dicapai dengan mengkompensasi hanya hipotiroidisme.

Perawakan pendek disertai dengan perkembangan seksual prematur dan sindrom adrenogenital akibat penutupan dini zona pertumbuhan; penyakit Itsenko-Cushing, yang terjadi pada masa kanak-kanak akibat efek penghambatan glukokortikoid pada sekresi hormon somatotropik dan efek kataboliknya; sindrom Mauriac - perawakan pendek dan infantilisme pasien dengan diabetes melitus berat yang bergantung pada insulin.

Dwarfisme pituitari harus dibedakan dari keterlambatan somatogenik dalam perkembangan fisik yang disebabkan oleh kelainan metabolik kronik (pada penyakit hati, ginjal, saluran gastrointestinal), hipoksia kronik (pada penyakit sistem kardiovaskular dan pernapasan, pada anemia); dengan penyakit sistemik pada sistem muskuloskeletal (kondrodistrofi, osteogenesis imperfek, penyakit eksostosis), dsb.

Retardasi pertumbuhan fungsional (konstitusional) terkadang diamati dengan keterlambatan pubertas pada remaja yang tampak sehat; kami telah menemukan bahwa hal ini terutama terkait dengan insufisiensi sementara aktivitas gonadotropik. Sekresi hormon somatotropik biasanya tidak terganggu atau sedikit berkurang. Stimulasi gonadotropin dapat mempercepat perkembangan seksual dan pertumbuhan.

Perawakan pendek yang bersifat kekeluargaan harus dianggap sebagai varian dari perkembangan fisiologis.

[ 18 ], [ 19 ]

Pengobatan dwarfisme

Pengobatan dwarfisme merupakan proses yang panjang. Hal ini memaksa dokter untuk mendistribusikan cara-cara untuk mempengaruhi pertumbuhan dari waktu ke waktu guna memperoleh efek klinis yang paling besar dengan tetap memperhatikan 2 prinsip dasar:

• perkiraan maksimum perkembangan yang disebabkan oleh pengobatan terhadap kondisi fisiologis;
• Menyisakan zona pertumbuhan epifisis.

Pengalaman bertahun-tahun dalam mengobati dwarfisme memungkinkan kita untuk mempertimbangkan skema terapi bertahap berikut sebagai hal yang tepat. Diagnosis dwarfisme pada pasien dewasa biasanya tidak menimbulkan keraguan. Pada anak kecil, jika gambaran klinisnya tidak jelas, diperlukan periode diagnostik: 6-12 bulan di bawah observasi tanpa terapi hormon. Selama waktu ini, perawatan penguatan umum yang kompleks diresepkan; nutrisi yang cukup dengan peningkatan kandungan protein hewani, sayuran dan buah-buahan dalam makanan, vitamin A dan D, persiapan kalsium dan fosfor. Tidak adanya perubahan yang cukup dalam pertumbuhan dan perkembangan fisik dengan latar belakang ini dan deteksi gangguan endokrin selama pemeriksaan merupakan dasar untuk memulai terapi hormon.

Jenis utama terapi patogenetik untuk dwarfisme hipofisis adalah penggunaan hormon pertumbuhan manusia, karena terjadinya sebagian besar kasus dwarfisme tidak diragukan lagi bergantung pada satu atau beberapa bentuk kekurangannya. Karena spesifisitas spesies hormon ini, hanya somatotropin manusia dan primata yang aktif untuk manusia. Obat yang diisolasi dari kelenjar hipofisis orang yang meninggal karena penyakit non-infeksi dan non-neoplastik digunakan secara luas di klinik. Somatotropin manusia diperoleh dengan sintesis bakteri menggunakan Escherichia coli dengan rekayasa genetika. Somatotropin manusia juga disintesis secara kimia, tetapi sangat mahal dan praktis tidak digunakan di klinik. Pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan endogen yang terbukti, dengan diferensiasi kerangka tidak melebihi tingkat khas usia 13-14 tahun, dipilih untuk pengobatan somatotropin. Tidak ada batasan usia untuk pengobatan.

Dosis efektif minimum yang dapat digunakan pada periode pertama pengobatan adalah 0,03-0,06 mg/kg berat badan. Dosis yang paling efektif adalah 2-4 mg 3 kali seminggu. Peningkatan dosis tunggal menjadi 10 mg tidak disertai dengan peningkatan efek pertumbuhan yang memadai, tetapi menyebabkan pembentukan antibodi terhadap somatotropin secara cepat.

Di negara kita, penelitian tentang hormon pertumbuhan manusia telah dilakukan sejak tahun 1960. Dua regimen pengobatan telah diuji: berkelanjutan dan terputus-putus dengan kursus 2-3 bulan dan interval yang sama di antara keduanya. Rata-rata peningkatan tinggi badan pasien selama tahun pertama pengobatan adalah 9,52±0,39 cm, peningkatan berat badan adalah 4,4±0,14 kg. Dengan pengobatan berkelanjutan jangka panjang, rata-rata peningkatan tinggi badan adalah 0,82 cm/bulan, berat badan - 0,38 kg/bulan; dengan terputus-putus - masing-masing 0,75 cm/bulan dan 0,4 kg/bulan. Pengobatan berkelanjutan memberikan peningkatan tinggi badan yang lebih cepat dengan penurunan efek yang tajam setelah 1-1,5 tahun, dengan pengobatan terputus-putus, efektivitasnya dipertahankan selama 3-4 tahun, yang memungkinkan kita untuk mempertimbangkan regimen pengobatan yang lebih tepat. Penentuan kadar IGF-I (somatomedin C) dapat menjadi indikator yang dapat diandalkan mengenai sensitivitas pasien terhadap pengobatan dengan obat somatotropin. Peningkatan kadar IGF-I setelah pemberian hormon somatotropik memungkinkan seseorang untuk memprediksi efek positif dari terapi. Keuntungan penting dari pengobatan somatotropin adalah tidak adanya percepatan osifikasi rangka dengan latar belakangnya.

Cara terpenting untuk mengobati dwarfisme adalah penggunaan steroid anabolik, yang merangsang pertumbuhan dengan meningkatkan sintesis protein dan meningkatkan kadar hormon somatotropik endogen. Pengobatan dilakukan selama beberapa tahun, dengan penggantian beberapa obat secara bertahap dengan yang lain, dari senyawa yang kurang aktif ke senyawa yang lebih aktif. Perubahan obat anabolik diindikasikan ketika efek pertumbuhan menurun setelah 2-3 tahun, yang mengarah pada peningkatan pertumbuhan tambahan. Pengobatan dilakukan dalam kursus (periode istirahat harus setengah dari periode pengobatan). Dalam kasus kecanduan, istirahat yang lebih lama juga diindikasikan (hingga 4-6 bulan). Hanya satu steroid anabolik yang diresepkan pada satu waktu. Menggabungkan 2 atau lebih obat tidak tepat, karena ini tidak meningkatkan efek metabolik dan pertumbuhannya. Yang terakhir tergantung terutama pada usia pasien dan tingkat diferensiasi tulang rangka pada awal pengobatan. Efek terbaik diamati pada pasien di bawah usia 16-18 tahun dengan osifikasi rangka tidak melebihi tingkat karakteristik anak berusia 14 tahun. Dianjurkan untuk memulai pengobatan segera setelah diagnosis, biasanya pada usia 5-7 tahun. Sebelum pengobatan, perlu untuk menghindari pemberian gonadotropin dan hormon seks, yang, sambil merangsang pertumbuhan, secara bersamaan mempercepat diferensiasi kerangka. Prinsip pemberian dosis steroid anabolik adalah dari dosis efektif minimum hingga dosis yang ditingkatkan secara bertahap. Dosis yang direkomendasikan untuk obat yang paling umum: nerobol (methandrostenol, dianabol) - 0,1-0,15 mg per 1 kg berat badan per hari secara oral; nerobolil (durabolin) - 1 mg per 1 kg berat badan per bulan secara intramuskular, dosis bulanan diberikan dalam 2-3 dosis, masing-masing, setelah 15 atau 10 hari; retabolil (deca-durabolin) - 1 mg per 1 kg berat badan sebulan sekali secara intramuskular. Melebihi dosis yang ditentukan dapat menyebabkan androgenisasi. Dalam dosis fisiologis, senyawa ini tidak secara signifikan mempengaruhi kondisi alat kelamin dan diferensiasi tulang rangka, yang memungkinkannya digunakan untuk waktu yang lama pada pasien dari kedua jenis kelamin. Anak perempuan harus berada di bawah pengawasan dokter kandungan, karena jika terjadi overdosis atau peningkatan sensitivitas individu, beberapa pasien mungkin mengalami tanda-tanda virilisasi, yang dengan cepat mereda ketika pengobatan dihentikan. Obat oral yang dimetilasi menjadi dietilasi pada posisi ke-17 terkadang dapat menyebabkan efek kolestatik, oleh karena itu, pada penyakit hati, preferensi harus diberikan pada senyawa anabolik parenteral, atau obat oral harus dikombinasikan dengan agen koleretik. Sangat jarang, pengobatan dengan steroid anabolik dapat menyebabkan reaksi alergi (gatal, ruam). Jika tidak ada komplikasi, steroid anabolik digunakan selama efek pertumbuhan diamati (hingga 16-18 tahun, dan terkadang lebih lama). Pengobatan dilakukan dengan latar belakang terapi penguatan umum.

Jika pasien memiliki tanda-tanda hipotiroidisme, obat tiroid (tiroksin, tiroidin, tirotom) diresepkan secara bersamaan dalam dosis yang dipilih secara individual.

Dalam pengobatan anak laki-laki, langkah selanjutnya adalah pemberian human chorionic gonadotropin. Obat ini digunakan tidak lebih awal dari usia 15-16 tahun, dan sering kali pada usia yang lebih tua untuk merangsang sel Leydig, yang mempercepat perkembangan dan pertumbuhan seksual (karena aktivitas anabolik androgennya sendiri). Dosis 1000 hingga 1500 IU digunakan 1-2 kali seminggu secara intramuskular dalam kursus 2 bulan tidak lebih dari 2-3 kali setahun. Jika efeknya tidak lengkap, pengobatan dengan human chorionic gonadotropin pada anak laki-laki berusia 16 tahun ke atas diselingi dengan pemberian androgen dosis kecil (metiltestosteron dengan dosis 5-10 mg/hari secara sublingual).

Anak perempuan di atas usia 16 tahun dapat memulai pengobatan dengan dosis kecil estrogen, yang mensimulasikan siklus seksual normal. Pengobatan dilakukan selama 3 minggu setiap bulan, diikuti dengan istirahat. Pada fase ke-2 siklus, mulai minggu ke-3, chorionic gonadotropin dapat diresepkan dengan dosis 1000-1500 IU 3-5 kali seminggu atau obat dengan efek gestagenik (pregnin, progesteron).

Tahap akhir pengobatan (setelah penutupan zona pertumbuhan) adalah pemberian dosis terapi hormon seks yang sesuai dengan jenis kelamin pasien secara terus-menerus, untuk mengembangkan alat kelamin, karakteristik seksual sekunder, memastikan libido dan potensi seksual secara penuh. Sediaan estrogen-progestogen gabungan (non-ovlon, bisecurin, infekundin, rigevidon) cocok untuk mengobati pasien wanita, dan sediaan androgen lepas lambat (testenate, sustanon-250, omnadren-250) cocok untuk mengobati pasien pria.

Perawatan penguatan umum dilakukan (rejimen, diet protein-sayur, terapi vitamin, biostimulan). Penggunaan preparat seng diindikasikan, yang mekanisme kerjanya berperan utama dalam meningkatkan aktivitas IGF-1 (faktor pertumbuhan mirip insulin I).

Bila terdapat patologi organik dari sistem saraf pusat, diberikan terapi antiinflamasi, resorptif, dan dehidrasi. Terapi sistematis yang terarah memberikan efek yang menggembirakan. Sebagai hasil dari perawatan bertahap jangka panjang, 148 (80,4%) dari 175 pasien dwarfisme dari kedua jenis kelamin berhasil mencapai tinggi badan lebih dari 130 cm, 92 (52,5%) - lebih dari 140 cm, dan 32 (18,3%) - 150-160 cm atau lebih. Pada saat yang sama, 37 pasien (21,2%) menambah tinggi badan mereka hingga 30 cm, 107 (61,1%) hingga 31-50 cm, dan 31 (17,7%) hingga 51-60 cm atau lebih.

Ramalan cuaca

Prognosis bergantung pada bentuk dwarfisme. Pada tipe genetik dwarfisme, prognosis untuk kehidupan menguntungkan. Dengan adanya tumor hipofisis dan kerusakan organik pada sistem saraf pusat, prognosis ditentukan oleh dinamika perkembangan proses patologis utama. Metode terapi modern telah meningkatkan kemampuan fisik dan kapasitas kerja pasien secara signifikan, serta memperpanjang harapan hidup mereka. Selama masa pengobatan aktif, pasien perlu diperiksa oleh dokter setiap 2-3 bulan, dengan terapi pemeliharaan - setiap 6-12 bulan.

Pekerjaan pasien yang sesuai dengan kemampuan intelektual dan fisik mereka sangat penting untuk adaptasi sosial mereka.

Disarankan untuk memilih profesi yang tidak terkait dengan aktivitas fisik berat, tetapi memungkinkan Anda menunjukkan kemampuan intelektual, kemampuan melakukan pekerjaan tepat, dan bahasa.