Antidepresan

Antidepresan adalah sekelompok obat psikotropika yang mencakup obat sintetis dengan berbagai struktur kimia dan obat yang berasal dari alam (misalnya, turunan St. John's wort).

Selama hampir setengah abad penggunaan klinis antidepresan, berbagai pendekatan metodologis telah digunakan untuk mensistematisasikannya.

[ 1 ], [ 2 ]

Klasifikasi Farmakodinamik

Hal ini didasarkan pada gagasan tentang efek yang mencerminkan hasil dampak antidepresan pada berbagai sistem neurotransmitter. Menurut mekanisme kerja utama, obat-obatan dibagi menjadi beberapa kelompok berikut:

1. Penghambat penyerapan neurotransmitter presinaptik.
2. Penghambat jalur metabolisme untuk penghancuran neuroamina.
3. Aktivator penyerapan kembali serotonin.
4. Antidepresan dengan mekanisme kerja reseptor.

Pembagian ini agak arbitrer, karena hanya mencerminkan tindakan farmakologis utama dari antidepresan. Untuk pekerjaan praktis, penilaian menyeluruh terhadap profil farmakologis obat penting, termasuk titik utama penerapannya dan sifat efeknya pada reseptor lain.

Berikut ini adalah uraian tentang kelompok antidepresan yang tidak hanya terdaftar di Federasi Rusia, tetapi juga yang digunakan di klinik asing. Uraian tentang kelompok antidepresan ini dibuat untuk memberi tahu dokter yang berpraktik tentang kelebihan dan kekurangan obat tertentu dari gudang antidepresan modern.

Klasifikasi campuran antidepresan

Klasifikasi ini dibuat pada pertengahan abad lalu dan menyediakan pembagian obat-obatan menjadi dua kelompok utama: inhibitor MAO ireversibel dan TA. Klasifikasi ini memiliki signifikansi klinis tertentu, karena pada tahap perkembangan psikiatri tersebut ditunjukkan bahwa depresi endogen yang parah lebih baik diobati dengan diuretik thiazide, dan pada depresi neurotik, pemberian inhibitor MAO lebih efektif. Dengan demikian, klasifikasi ini secara bersamaan menggunakan dua prinsip pembagian obat, yaitu, berdasarkan struktur kimianya dan sifat efek terapeutiknya. Saat ini, klasifikasi ini memiliki signifikansi historis yang lebih besar, meskipun klasifikasi ini awalnya mendefinisikan prinsip-prinsip utama untuk diferensiasi antidepresan selanjutnya.

Klasifikasi antidepresan berdasarkan struktur kimia

Dalam aspek klinis, informasi yang diberikan sangat sedikit, karena tidak memberikan gambaran tentang efektivitas atau efek samping terapi antidepresan. Akan tetapi, informasi ini sangat penting untuk sintesis agen baru, dengan mempertimbangkan karakteristik stereokimianya. Contohnya adalah isolasi escitalopram, yang termasuk dalam molekul citalopram bersama dengan R-enantiomer. Setelah eliminasi R-citalopram, efek yang lebih kuat dari antidepresan baru pada penyerapan kembali serotonin diperoleh, yang mengarah pada efektivitas klinis yang lebih besar dan tolerabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan pendahulunya. Penciptaan obat ini memungkinkan para peneliti untuk berbicara tentang "modulasi alosterik", meningkatkan efek antidepresan, dengan alokasi kelas khusus antidepresan - inhibitor reuptake serotonin alosterik.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Penghambat penyerapan neurotransmitter presinaptik

Saat ini, antidepresan ini adalah yang paling banyak digunakan dalam praktik. Hipotesis pertama yang menjelaskan mekanisme aktivitas antidepresan imipramine sebagai pendiri kelompok ini, menyoroti efeknya pada sistem adrenergik. Ini dikembangkan lebih lanjut dalam karya J. Glowinski, J. Axelrod (1964), yang menunjukkan bahwa imipramine menghambat reuptake norepinefrin di ujung serabut saraf presinaptik, yang menyebabkan peningkatan jumlah mediator di celah sinaptik. Kemudian, ditemukan bahwa imipramine tidak hanya menghambat reuptake norepinefrin, tetapi juga serotonin.

Pada tahun-tahun yang sama, upaya pertama dilakukan untuk mendeteksi hubungan antara efek klinis dan profil farmakologis antidepresan pertama. Disarankan bahwa blokade reuptake serotonin, disertai dengan akumulasinya, menyebabkan peningkatan suasana hati, dan blokade reuptake norepinefrin berkorelasi dengan peningkatan aktivitas. Namun, berdasarkan hipotesis awal, sulit untuk menjelaskan fakta bahwa efek farmakologis (peningkatan kadar neurotransmiter) antidepresan terjadi hampir seketika, dan efek terapeutik baru terwujud setelah 2-3 minggu. Kemudian, ditetapkan bahwa efek terapeutik antidepresan tidak begitu terkait dengan fenomena penghambatan reuptake neurotransmiter, tetapi dengan perubahan sensitivitas reseptor sinaptik terhadapnya. Ini menandai dimulainya pengembangan hipotesis adaptif tentang efek terapeutik antidepresan. Penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan kronis sebagian besar antidepresan menyebabkan sejumlah perubahan pada membran postsinaptik, seperti penurunan kepadatan serotonin 5-HT2 dan reseptor a2-adrenergik, peningkatan jumlah reseptor GABA-ergik, dll. Salah satu konsep baru menunjukkan bahwa depresi adalah hasil dari gangguan jaringan saraf, dan kerja antidepresan adalah untuk meningkatkan proses informasi dalam jaringan yang rusak. Dasar kerusakan jaringan ini adalah pelanggaran proses neuroplastisitas. Dengan demikian, ternyata penggunaan antidepresan jangka panjang meningkatkan perkembangan neuron baru di hipokampus dan bagian lain dari sistem limbik otak. Pengamatan ini sangat penting untuk memahami penyebab tindakan khusus antidepresan ketika diresepkan terlepas dari jenis obatnya: respons seluler tertunda dalam waktu, yang menjelaskan alasan respons yang tertunda terhadap terapi antidepresan.

Setelah penemuan imipramine, sintesis obat baru mengikuti jalur penciptaan obat dengan struktur kimia serupa, yang secara tradisional masih disebut antidepresan trisiklik.

Terdapat perbedaan terminologi dalam literatur berbahasa Inggris dan Rusia. Misalnya, dalam literatur Rusia, istilah "antidepresan trisiklik" (TA) merujuk pada antidepresan yang hanya berstruktur trisiklik, sedangkan dalam literatur berbahasa Inggris, kelompok TA mencakup obat-obatan yang berstruktur trisiklik dan tetrasiklik. Pendekatan ini agak dibuat-buat, karena obat-obatan dengan struktur trisiklik dan tetrasiklik berbeda tidak hanya dalam struktur kimianya, tetapi juga dalam mekanisme kerjanya. Misalnya, antidepresan tetrasiklik mianserin memiliki mekanisme kerja yang unik, yaitu meningkatkan pelepasan norepinefrin dengan memblokir reseptor a2-adrenergik presinaptik.

Kemudian, dengan akumulasi pengalaman dalam penggunaan klinis, pengembangan obat dilakukan dengan mempertimbangkan selektivitasnya, yaitu kemampuan untuk memengaruhi reseptor tertentu secara selektif. Inhibitor non-selektif dari reuptake neurotransmitter.

Antidepresan trisiklik klasik, tergantung pada jumlah gugus metil pada bagian nitrogen - rantai samping, dibagi menjadi amina sekunder dan tersier. Amina tersier meliputi amitriptilin, imipramin, dan klomipramin; amina sekunder meliputi nortriptilin dan desipramin. Amina tersier dianggap memiliki afinitas yang lebih besar terhadap reseptor serotonin, sedangkan amina sekunder memiliki afinitas yang lebih besar terhadap reseptor noradrenergik. Klomipramin memiliki efek terbesar pada penyerapan kembali serotonin dari kelompok antidepresan trisiklik klasik. Semua obat yang terkait dengan amina tersier memiliki efek yang kira-kira sama pada penyerapan kembali norepinefrin. Beberapa penulis menganggap bijaksana untuk mengisolasi antidepresan trisiklik dengan aksi serotonergik (S-TA) dan noradrenergik (N-TA) yang dominan. Menurut SN Menurut Mosolova (1995), signifikansi klinis dari pembagian semacam itu dipertanyakan, dan ini disebabkan tidak hanya oleh fakta bahwa sistem noradrenergik dan serotonergik saling terkait erat, tetapi juga oleh fakta bahwa sebagian besar TA tidak selektif dan memblokir penyerapan presinaptik norepinefrin dan serotonin hampir sama. Ini dikonfirmasi oleh fakta bahwa amina tersier dimetabolisme dalam tubuh menjadi amina sekunder. Metabolit aktif obat-obatan ini - desipramine, nortriptyline dan desmethylclomipramine, yang mempengaruhi transmisi norepinefrin - berpartisipasi dalam efek antidepresan integral dari obat tersebut. Dengan demikian, sebagian besar TA tradisional adalah obat yang mempengaruhi penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin. Semua perwakilan dari kelompok antidepresan ini memiliki efek yang sangat tidak signifikan pada penyerapan kembali dopamin. Pada saat yang sama, mereka adalah senyawa dengan profil neurokimia yang luas dan mampu menyebabkan banyak efek farmakodinamik sekunder. Mereka dapat memengaruhi tidak hanya penyerapan monoamina, tetapi juga reseptor kolinergik muskarinik sentral dan perifer, reseptor a2-adrenoreseptor, dan reseptor histamin, yang dikaitkan dengan sebagian besar efek samping terapi.

Efek samping antidepresan trisiklik klasik bervariasi.

Mulut kering, midriasis, peningkatan tekanan intraokular, gangguan akomodasi, takikardia, konstipasi (hingga ileus paralitik) dan retensi urin dikaitkan dengan tindakan antikolinergik perifer TA.

Dalam hal ini, obat-obatan tersebut dikontraindikasikan pada glaukoma, hiperplasia prostat. Efek antikolinergik perifer bergantung pada dosis dan menghilang setelah dosis obat dikurangi.

Efek antikolinergik sentral dari antidepresan ini dikaitkan dengan kemungkinan perkembangan delirium dan kejang saat mengonsumsinya. Efek samping ini juga memiliki efek yang bergantung pada dosis. Secara khusus, risiko terjadinya delirium meningkat dengan konsentrasi amitriptilin dalam darah yang melebihi 300 ng/ml, dan terjadi secara signifikan lebih sering ketika konsentrasi mencapai 450 ng/ml saat mengonsumsi amitriptilin. Efek antikolinergik juga dapat berkontribusi pada perkembangan takikardia.

Efek sedatif dikaitkan dengan blokade reseptor histamin H1 oleh antidepresan ini. Obat ini dapat digunakan untuk mengobati gangguan tidur yang terkait dengan depresi, tetapi rasa kantuk di siang hari sering kali mempersulit terapi dan menyebabkan pasien bersikap negatif terhadap penggunaan obat. Obat dengan efek sedatif tepat untuk diresepkan kepada pasien dengan kecemasan berat pada tahap awal terapi, tetapi pada tahap selanjutnya, sedasi yang berlebihan membuat sulit untuk menilai kondisi pasien secara memadai.

TA klasik memiliki kardiotoksisitas yang nyata, yang memanifestasikan dirinya sebagai gangguan konduksi pada nodus atrioventrikular dan ventrikel jantung (efek seperti kina), aritmia, dan penurunan kontraktilitas miokard.

Dengan penggunaan TA klasik jangka panjang, nafsu makan mungkin meningkat, dan selanjutnya berat badan meningkat, sehingga meningkatkan risiko tinggi timbulnya sindrom metabolik pada depresi.

Alasan serius mengapa seseorang harus sangat berhati-hati saat meresepkan TA klasik adalah frekuensi bunuh diri yang berhasil terkait dengan overdosis obat. Literatur telah mencatat hubungan langsung antara penggunaan obat-obatan ini dan hasil fatal dari upaya bunuh diri.

Efek samping terapi memerlukan kehati-hatian saat meresepkan TA klasik. Menurut standar terapi depresi modern yang dikembangkan oleh para ahli WHO, obat-obatan ini bukan obat lini pertama dan penggunaannya hanya direkomendasikan di lingkungan rumah sakit karena dua alasan. Pertama, karena sejumlah besar berbagai efek samping. Kedua, saat meresepkan TA klasik, titrasi dosis diperlukan. Sebelum meresepkan obat-obatan ini, pasien harus menjalani pemeriksaan untuk menyingkirkan gangguan somatik yang signifikan secara klinis. Mengingat efek kardiotoksik yang nyata, EKG diperlukan sebelum meresepkan obat-obatan kelompok ini. Pasien dengan interval QT lebih dari 450 ms merupakan kelompok risiko untuk mengembangkan komplikasi dari sistem kardiovaskular, sehingga penggunaan obat-obatan ini tidak diinginkan; adanya glaukoma atau adenoma prostat juga merupakan kontraindikasi untuk meresepkan TA klasik.

SSRI adalah kelompok obat yang heterogen dalam struktur kimianya (senyawa mono-, di- dan multisiklik), tetapi memiliki mekanisme kerja yang sama. Aktivitas antidepresan SSRI telah dibuktikan dalam sejumlah besar penelitian terkontrol. SSRI telah menemukan aplikasi yang luas tidak hanya dalam pengobatan depresi, tetapi juga dalam pengobatan gangguan spektrum depresi (obsesif-kompulsif, kecemasan dan gangguan fobia, fobia sosial, dll.). SSRI dalam praktik klinis global modern adalah obat lini pertama dalam pengobatan depresi. Kelompok ini mencakup 6 antidepresan: fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram.

Fluoxetine memiliki efek penghambatan terkuat pada reseptor 5-HT2c dari semua SSRI. Penghambatan reseptor ini memengaruhi aktivitas sistem norepinefrin dan dopamin. Efek ini menentukan sifat pengaktifan obat, yang diekspresikan lebih luas daripada SSRI lainnya. Dari sudut pandang klinis, efek ini dapat dicirikan sebagai tidak pasti. Di satu sisi, efek obat pada reseptor 5-HT2c dapat menyebabkan insomnia, peningkatan kecemasan, dan perkembangan agitasi. Di sisi lain, efek farmakologis ini diinginkan pada pasien dengan hipersomnia, penghambatan, dan depresi apatoanergik.

Sertralin, tidak seperti antidepresan lain dalam kelompok ini, memiliki kemampuan untuk memblokir penyerapan kembali dopamin, tetapi lebih lemah daripada penghambatan penyerapan kembali serotonin. Efek pada penyerapan kembali dopamin terjadi ketika menggunakan obat dalam dosis tinggi. Hasil dari afinitas terhadap reseptor dopamin adalah kemampuannya untuk menyebabkan gejala ekstrapiramidal. Sertralin efektif dalam pengobatan depresi melankolis, depresi berkepanjangan, dan depresi psikotik.

Fluvoxamine memiliki efek klinis yang unik, yang dapat dijelaskan oleh sifat farmakodinamik sekundernya, yaitu efek pada reseptor D1, yang dikaitkan dengan stimulasi aktivitas kognitif. Dengan demikian, fluvoxamine dapat dianggap sebagai obat pilihan dalam pengobatan depresi pada pasien lanjut usia, disertai dengan gangguan kognitif yang parah. Selain itu, adanya efek positif pada proses kognitif dan memori membuatnya disarankan untuk digunakan pada pasien yang terlibat dalam pekerjaan mental.

Paroxetine adalah penghambat reuptake serotonin yang paling kuat, dan menghambat reuptake norepinefrin lebih kuat daripada SSRI lainnya. Efek ini tidak begitu terasa pada paroxetine seperti pada TA (amitriptyline). Obat ini, dibandingkan dengan SSRI lainnya, juga memiliki afinitas tertinggi terhadap reseptor muskarinik. Oleh karena itu, ketika menggunakan paroxetine, sembelit, retensi urin, dan kecenderungan penambahan berat badan lebih sering terjadi. Selain itu, obat ini memiliki efek sedatif yang lebih kuat daripada yang lain, yang dapat digunakan dalam pengobatan pasien dengan kecemasan berat.

Citalopram memiliki afinitas tertinggi terhadap reseptor histamin H1 dibandingkan dengan SSRI lainnya. Afinitas obat tersebut terhadap reseptor H1, misalnya, lebih dari 100 kali lebih besar daripada fluvoxamine. Hal ini terkait dengan kemampuan citalopram untuk meningkatkan keinginan mengonsumsi karbohidrat dan dengan demikian berkontribusi terhadap perkembangan obesitas.

Escitalopram adalah S-enantiomer aktif dari citalopram. Escitalopram memiliki mekanisme kerja yang sedikit berbeda dari antidepresan serotonergik lainnya: ia berinteraksi tidak hanya dengan tempat pengikatan utama protein transporter serotonin, tetapi juga dengan tempat sekunder (alosterik), yang mengarah pada blokade reuptake serotonin yang lebih cepat, kuat, dan persisten karena efek modulasi dari pengikatan alosterik. Pada saat yang sama, escitalopram dicirikan oleh afinitas yang lebih rendah terhadap reseptor histamin H1 dibandingkan dengan citalopram.

Efek samping SSRI dikaitkan dengan efek pada transmisi serotonin. Reseptor serotonin terdapat secara luas di sistem saraf pusat dan perifer, serta di organ dan jaringan (otot polos bronkus, saluran pencernaan, dinding pembuluh darah, dll.). Efek samping yang paling umum adalah gangguan gastrointestinal: mual, lebih jarang muntah, diare (akibat stimulasi berlebihan reseptor 5-HT3 subtipe serotonin 3). Gangguan ini sangat sering (dalam 25-40% kasus) terjadi pada tahap awal terapi dan bersifat sementara. Untuk mengurangi kemungkinan terjadinya, dianjurkan untuk memulai terapi dengan dosis obat harian yang rendah, diikuti dengan peningkatan pada hari ke-4 hingga ke-5 pengobatan.

Eksitasi reseptor serotonin dapat disertai dengan tremor, hiperrefleksia, gangguan koordinasi gerakan, disartria, dan sakit kepala. Sekitar 30% pasien yang mengonsumsi SSRI (terutama paroxetine, sertraline) mengalami disfungsi seksual, yang ditunjukkan dengan melemahnya ereksi, ejakulasi tertunda, anorgasmia parsial atau total, yang sering kali menyebabkan penolakan untuk melanjutkan terapi. Efek samping ini juga bergantung pada dosis dan jika terjadi, pengurangan dosis obat dianjurkan.

Komplikasi paling berbahaya dari terapi dengan antidepresan ini adalah "sindrom serotonin". Menurut SN Mosolov dkk. (1995), manifestasi awal sindrom serotonin terutama memengaruhi sistem gastrointestinal dan saraf tubuh. Awalnya, ada gemuruh, kolik perut, perut kembung, tinja encer, mual, lebih jarang muntah, dan fenomena dispepsia lainnya. Gejala neurologis meliputi gejala ekstrapiramidal (tremor, disartria, gelisah, hipertonia otot), hiperrefleksia, dan kedutan mioklonik, yang biasanya dimulai di kaki dan menyebar ke seluruh tubuh. Gangguan gerakan dalam bentuk ataksia dapat terjadi (dideteksi menggunakan tes). Meskipun antidepresan serotonergik hampir tidak berpengaruh pada sistem kardiovaskular dan bahkan mampu memperlambat denyut jantung, dengan perkembangan sindrom serotonin, takikardia dan peningkatan tekanan darah sering diamati.

Dengan memburuknya kondisi umum, banyak pasien mengembangkan keadaan seperti manik (jangan disamakan dengan kemungkinan inversi afek) dengan ide-ide yang tak terkendali, ucapan cadel yang dipercepat, gangguan tidur, hiperaktif, dan terkadang dengan kebingungan dan gejala disorientasi. Tahap akhir sindrom serotonin sangat mengingatkan pada gambaran NMS: suhu tubuh meningkat tajam, keringat berlebih, wajah seperti topeng, dan tampak berminyak. Kematian terjadi akibat gangguan kardiovaskular akut. Perjalanan ganas seperti itu sangat jarang (kasus terisolasi telah dijelaskan dengan kombinasi SSRI dengan inhibitor MAO), tetapi gangguan gastrointestinal dan neurologis yang khas cukup umum dengan terapi kombinasi dengan obat serotonergik, dan dalam kombinasi dengan inhibitor MAO, menurut beberapa data, pada hampir setengah dari pasien.

Jika sindrom serotonin terjadi, obat harus segera dihentikan dan pasien harus diberi resep obat antiserotonin: beta-blocker (propranolol), benzodiazepin, dll.

Inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin selektif juga disebut obat aksi ganda. Obat ini adalah agen yang mekanisme kerjanya, seperti TA klasik, dikaitkan dengan kemampuan untuk menghambat reuptake dua neurotransmitter, tetapi dalam hal profil tolerabilitas, obat ini lebih mirip dengan SSRI. Dalam uji klinis, obat ini telah terbukti sebagai antidepresan dengan aktivitas timoanaleptik yang nyata.

Venlafaxine tidak memiliki afinitas terhadap reseptor M-kolinergik, a-adrenoceptor atau H1. Obat ini memiliki rentang terapeutik yang luas. Penghambatan penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin bergantung pada dosis. Saat menggunakan obat dalam dosis tinggi, ada risiko peningkatan tekanan darah. Sindrom putus obat sering terjadi saat venlafaxine dihentikan.

Duloxetine, seperti venlafaxine, tidak memiliki afinitas yang signifikan terhadap reseptor M-cholinergic, a-adreno-, atau ^-. Dalam hal efeknya terhadap transmisi norepinefrin, obat ini secara signifikan melampaui obat lain dalam kelompok ini. Efek yang kuat pada metabolisme norepinefrin menentukan profil tolerabilitas venlafaxine yang kurang baik dibandingkan dengan SSRI karena risiko terjadinya serangan takikardia dan peningkatan tekanan darah.

Milnacipran memiliki efek yang lebih kuat pada transmisi norepinefrin daripada pada serotonin. Dalam dosis minimal (50 mg/hari), milnacipran bekerja sebagai penghambat reuptake norepinefrin selektif, tetapi dengan peningkatan dosis, efek serotonergik ditambahkan. Seperti penghambat reuptake serotonin dan norepinefrin selektif lainnya, milnacipran tidak memiliki afinitas terhadap reseptor M-kolinergik, a-adreno- atau H1, dll. Dalam hal profil efek samping, milnacipran mirip dengan SSRI, tetapi pusing, peningkatan keringat, dan retensi urin lebih sering terjadi.

Penghambat jalur metabolisme neuroamina (penghambat monoamina oksidase)

MAO adalah enzim spesifik yang mengkatalisis deaminasi oksidatif monoamina, berperan penting dalam metabolisme dan inaktivasi serotonin, norepinefrin, dan, sebagian, dopamin. Mekanisme kerja inhibitor MAO terdiri dari pemblokiran enzim ini, yang menyebabkan perlambatan degradasi metabolik neurotransmiter monoamina dengan peningkatan kandungan intraseluler dan pelepasan presinaptiknya. Efek penghambatan sudah terbukti dengan penggunaan obat tunggal. Inhibitor MAO juga menyebabkan deaminasi beta-feniletilamin, dopamin, dan tiramin, yang masuk ke dalam tubuh bersama makanan. Gangguan deaminasi tyramine oleh inhibitor MAO ireversibel non-selektif menyebabkan apa yang disebut sindrom keju (atau tyramine), yang memanifestasikan dirinya dalam perkembangan krisis hipertensi saat mengonsumsi makanan yang kaya tyramine (keju, krim, daging asap, kacang-kacangan, bir, kopi, anggur merah, ragi, cokelat, hati sapi dan ayam, dll.). Saat menggunakan inhibitor MAO ireversibel non-selektif, produk-produk ini harus dikeluarkan dari diet.

Inhibitor MAO dibagi menjadi dua kelompok:

• inhibitor MAO ireversibel non-selektif (nialamide);
• penghambat MAO reversibel selektif (pirlindol, moclobemide, befol, tetrindol).

Pengalaman klinis, yang menegaskan keparahan dan potensi bahaya efek samping inhibitor MAO ireversibel (hepatotoksisitas, peningkatan efek penekan tiramin), yang dikaitkan dengan peningkatan jangka panjang dengan asupan atau penghambatan ireversibel aktivitas enzimatik, mengharuskan penghentian penggunaan obat seri ini secara luas. Saat ini, obat-obatan ini hanya dianggap sebagai obat lini kedua.

Inhibitor MAO reversibel selektif memiliki aktivitas antidepresan yang tinggi, tolerabilitas yang baik, dan toksisitas yang lebih rendah. Inhibitor ini dianggap sama efektifnya dengan TA dan SSRI, tetapi agak kurang efektif dibandingkan inhibitor MAO ireversibel. Di antara efek samping obat-obatan ini, perlu diperhatikan mulut kering ringan, takikardia, fenomena dispepsia; dalam kasus yang jarang terjadi, pusing, sakit kepala, kecemasan, kegelisahan, dan reaksi alergi kulit dapat terjadi. Ada risiko tinggi mengembangkan sindrom serotonin saat menggabungkan inhibitor MAO dengan antidepresan lain yang meningkatkan kadar serotonin - SSRI, TA, antidepresan serotonergik tertentu. Untuk mencegah perkembangan efek samping yang parah, perlu diperhatikan interval saat meresepkan obat serotonergik, yang bergantung pada waktu paruh obat yang digunakan, tetapi tidak kurang dari 2 minggu sebelum dan sesudah meresepkan inhibitor MAO ireversibel. Saat menggunakan inhibitor MAO setelah fluoxetine, interval bebas obat ditingkatkan menjadi 4 minggu. Bila meresepkan obat serotonergik setelah inhibitor MAO reversibel moclobemide, durasinya dapat dikurangi menjadi 3 hari. Pembatasan diet pada produk yang mengandung tyramine saat menggunakan inhibitor MAO reversibel tidak terlalu ketat, tetapi tergantung pada dosis obat. Jadi, bila menggunakan moclobemide dalam dosis di atas 900 mg/hari, risiko interaksi dengan tyramine menjadi signifikan secara klinis.

Pirlindol (Pirazidol) adalah antidepresan domestik yang dikembangkan lebih dari 30 tahun lalu oleh para farmakolog dan psikiater dari Lembaga Penelitian Psikiatri Kementerian Kesehatan Federasi Rusia. Selama hampir 20 tahun, obat tersebut berhasil digunakan untuk mengobati depresi hingga produksinya dihentikan karena situasi ekonomi. Setelah jeda selama sepuluh tahun, produksi dilanjutkan pada tahun 2002.

Obat ini merupakan salah satu perwakilan pertama dari inhibitor MAO reversibel selektif. Berdasarkan struktur kimianya, obat ini termasuk dalam kelompok antidepresan tetrasiklik. Pirlindol menunjukkan mekanisme kerja yang orisinal, memiliki kemampuan untuk secara bersamaan menghambat aktivitas MAO dan memblokir jalur penghancuran metabolik monoamina, secara selektif mendeaminasi serotonin dan adrenalin. Dengan bertindak seperti ini pada mekanisme neurokimia depresi yang saat ini diketahui, obat ini mewujudkan sifat antidepresannya.

Pirlindol diserap dengan cepat, penyerapannya diperlambat oleh asupan makanan. Ketersediaan hayati adalah 20-30%. Lebih dari 95% obat terikat pada protein plasma. Jalur metabolisme utamanya adalah ginjal. Farmakokinetik pirlindol tidak menunjukkan ketergantungan dosis linier. Waktu paruh berkisar antara 1,7 hingga 3,0 jam.

Hasil penelitian ilmiah dalam dua dekade pertama setelah penciptaan pirlindol menunjukkan keunikan obat yang signifikan. Studi-studi ini menunjukkan efektivitas pirlindol yang tidak diragukan dalam kaitannya dengan gejala depresi, timbulnya efek terapeutik yang cukup cepat dan keamanan yang tinggi; aplikasi. Pirlindol tidak melampaui antidepresan generasi pertama dalam kekuatan efek timoanaleptik dan bahkan lebih rendah daripada mereka dalam hal ini, tetapi menunjukkan keunggulan tertentu karena fakta bahwa itu tidak menyebabkan eksaserbasi gejala psikotik, agitasi dan inversi afek. Efek pengaktifan pirlindol ditandai dengan efek ringan pada gejala penghambatan dan adinamia, tidak menyebabkan peningkatan kecemasan, agitasi dan ketegangan. Berbagai macam efek terapeutik obat pada manifestasi depresi diakui dengan suara bulat, sehubungan dengan itu pirlindol disebut sebagai obat dengan tindakan universal dan seimbang. Ciri paling menarik dari aksi antidepresan pirlindol adalah kombinasi efek aktivasi dan anti-kecemasan secara bersamaan tanpa adanya hipersedasi, kantuk, dan peningkatan inhibisi, yang diketahui menjadi ciri khas diuretik thiazide. Tidak adanya disosiasi tajam antara aksi aktivasi dan ansiolitik pirlindol menentukan efek terapeutik yang harmonis pada gejala depresi. Bahkan pada awal studi klinis obat tersebut, efeknya yang bergantung pada dosis telah dicatat. Penggunaan obat dalam dosis kecil dan sedang (75-125 mg / hari) mengungkapkan efek aktivasinya lebih jelas, dengan peningkatan dosis (hingga 200 mg / hari dan lebih tinggi) komponen anti-kecemasan dari tindakan tersebut lebih jelas.

Kembalinya pirlindol ke praktik klinis telah menegaskan permintaannya dan kemampuannya untuk bersaing dengan antidepresan baru karena hampir tidak adanya efek samping antikolinergik, efisiensi dan ketersediaan yang relatif tinggi. Dari sudut pandang dokter yang dihadapkan dengan pilihan antidepresan dalam situasi klinis tertentu, penting bahwa pirlindol memiliki ceruk terapeutiknya sendiri, yang batas-batasnya telah meluas secara signifikan karena fakta bahwa depresi ringan dan sedang dengan gambaran atipikal dan prevalensi gangguan kecemasan-hipokondriakal dalam strukturnya telah menjadi lebih umum. Baik psikiater maupun dokter penyakit dalam terlibat dalam pengobatan gangguan yang tersebar luas ini. Resep pirlindol sepenuhnya dibenarkan dan membawa efek terbesar dalam kasus sindrom depresi yang tidak jelas, tidak cukup jelas atau polimorfik, serta dalam kondisi tidak stabil dengan fluktuasi kedalaman dan variabilitas komponen struktural depresi.

Dalam penelitian yang dilakukan hingga saat ini, aktivitas psikofarmakologis pirlindol dinilai dari sudut pandang konsep khasiat positif dan negatif sebagaimana dipahami oleh AB Smulevich (2003). Telah ditunjukkan bahwa dalam pengobatan depresi non-psikotik, pirlindol menunjukkan khasiat yang dapat diandalkan dalam depresi dengan dominasi khasiat positif (gejala vital, cemas, dan senesto-hipokondriak). Depresi dengan khasiat negatif (apatoadinamik, depersonalisasi) memberikan respons yang jauh lebih buruk terhadap pengobatan dengan pirlindol.

Selain penggunaan obat dalam psikiatri umum, telah ditunjukkan bahwa pirlindol dapat berhasil digunakan untuk meredakan gangguan afektif yang terkait dengan berbagai macam patologi organ dalam, misalnya, dalam pengobatan depresi vegetatif dan somatisasi. Toleransi obat yang baik dalam kombinasi dengan patologi mental dan somatik dan kemungkinan menggabungkan dengan terapi dasar telah terbukti. Obat ini tidak memiliki kardiotoksisitas, tidak memengaruhi tekanan darah, denyut jantung, tidak menyebabkan hipotensi ortostatik dan menunjukkan sifat protektif dalam kondisi hipoksia jaringan akibat gangguan peredaran darah. Perlu dicatat bahwa pirlindol tidak mengalami interaksi yang signifikan secara klinis dengan agen kardiotropik utama yang digunakan dalam pengobatan penyakit jantung koroner.

Pengobatan dengan pirlindol biasanya tidak disertai dengan perkembangan efek samping yang signifikan secara klinis atau sangat jarang terjadi dibandingkan dengan yang diamati dengan penggunaan diuretik thiazide dan inhibitor MAO ireversibel. Hipotensi ortostatik dan aritmia jantung biasanya tidak diamati. Penyimpangan seksual yang khas dari beberapa antidepresan tidak dicatat. Efek antikolinergik seperti kantuk dan sedasi sangat jarang terjadi. Pada saat yang sama, pemberian pirlindol biasanya tidak menyebabkan peningkatan atau perkembangan insomnia dan agitasi, dan jarang menyebabkan gangguan gastrointestinal. Pirlindol tidak cocok dengan inhibitor MAO lainnya, termasuk obat-obatan dengan aktivitas serupa (furazolidone, procarbazine, selegiline). Ketika pirlindol digunakan bersama dengan adrenomimetik dan produk yang mengandung tyramine, peningkatan efek presor mungkin terjadi. Tidak disarankan untuk mengonsumsi pirlindol dan hormon tiroid secara bersamaan karena risiko mengembangkan hipertensi arteri. Pirlindol memiliki kemampuan untuk meningkatkan efek analgesik. Penggunaan pirlindol bersamaan dengan diuretik thiazide dan SSRI tidak diinginkan, karena gejala hiperaktivitas serotonergik dapat terjadi, tetapi penggunaannya diperbolehkan segera setelah penghentian pirlindol. Telah ditetapkan bahwa piracetam meningkatkan efek pirlindol, serta antidepresan lainnya, yang mungkin penting dalam taktik terapi depresi antiresisten. Ketika menggabungkan pirlindol dengan diazepam, efek sedatif diazepam melemah tanpa mengurangi efek ansiolitiknya, sementara sifat antikonvulsan diazepam malah meningkat. Interaksi pirlindol dengan diazepam ini dapat digunakan untuk mengurangi efek samping terapi benzodiazepin.

Pirlindol diresepkan secara oral dalam bentuk tablet 25 atau 50 mg. Dosis harian awal adalah 50-100 mg, dosis ditingkatkan secara bertahap di bawah kendali efek klinis dan tolerabilitas hingga 150-300 mg / hari. Untuk pengobatan depresi ringan dan sedang, dosis harian 100-200 mg biasanya cukup, pada keadaan depresi yang lebih parah, dosis obat dapat ditingkatkan menjadi 250-300 mg / hari. Dosis harian maksimum adalah 400 mg. Penilaian tentang efektivitas pengobatan dapat dilakukan setelah 3-4 minggu pemberian. Jika hasil positif tercapai, terapi pencegahan harus dilanjutkan selama 4-6 bulan. Obat dihentikan setelah pengurangan dosis bertahap selama sebulan di bawah kendali kondisi mental untuk menghindari perkembangan sindrom penarikan dengan gejala vegetatif (mual, anoreksia, sakit kepala, pusing).

Studi toksikologi telah menunjukkan tidak adanya efek toksik yang berpotensi membahayakan dari pirlindol bahkan dengan penggunaan jangka panjang dengan dosis yang melebihi dosis terapeutik. Tidak terdeteksi adanya sifat mutagenik, karsinogenik, atau klastogenik (induksi aberasi kromosom) yang signifikan secara klinis.

Dengan demikian, pengalaman masa lalu yang sukses dalam penggunaan pirlindole, yang direproduksi dalam penelitian modern, menegaskan perlunya penggunaannya dalam pengobatan berbagai macam depresi dalam psikiatri umum dan pengobatan somatik.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Aktivator reuptake serotonin

Kelompok ini mencakup tianeptine (koaksil), yang merupakan TA berdasarkan struktur kimianya, tetapi memiliki mekanisme kerja khusus. Seperti diketahui, semua antidepresan yang efektif secara klinis menyebabkan peningkatan konsentrasi neurotransmitter, terutama serotonin, di ruang sinaptik dengan menghambat penyerapannya kembali, yaitu memiliki aktivitas serotonin-positif. Tianeptine merangsang penyerapan serotonin dan, oleh karena itu, memiliki aktivitas serotonin-negatif. Selain itu, pandangan baru tentang mekanisme kerja tianeptine telah muncul relatif baru-baru ini. Telah disarankan bahwa ia memiliki efek neuroprotektif yang meningkatkan aktivitas antidepresan obat ini. Dengan demikian, perubahan dalam neurogenesis dan neuroplastisitas, misalnya, di hipokampus, dapat memainkan peran penting dalam efektivitas antidepresan ini. Menurut data eksperimen, tianeptine menunjukkan sifat farmakologis yang menjadi ciri khas antidepresan. Studi klinis, termasuk hasil uji coba multisenter komparatif, menunjukkan efektivitas tianeptine dalam pengobatan depresi neurotik dan hipopsikotik. Diketahui juga bahwa obat tersebut memiliki aktivitas ansiolitik. Keunggulan tianeptine antara lain keamanannya yang tinggi. Tidak menimbulkan efek samping kognitif, psikomotorik, kardiovaskular, gangguan tidur, disfungsi seksual, dan tidak mempengaruhi berat badan.

Aktivator reuptake serotonin

Mekanisme aksi	Persiapan
Antagonis reseptor adrenergik α2	Mianserin
Antidepresan noradrenergik dan serotoninergik spesifik	Mirtazapin
Antagonis reseptor 5-HT3 dan agonis reseptor melatonin-1	Agomelatin

Mianserin (antidepresan tetrasiklik) memiliki mekanisme kerja yang unik, yang diwakili oleh peningkatan pelepasan norepinefrin karena blokade presinaptik a2-adrenoreseptor. Reseptor ini, yang dirangsang oleh norepinefrin intrasinaptik, dalam keadaan normal mengurangi pelepasan ion kalsium dan dengan demikian mengurangi pelepasan norepinefrin yang bergantung kalsium. Mianserin, dengan memblokir presinaptik a2-adrenoreseptor, meningkatkan konsentrasi kalsium intraneuronal, yang meningkatkan pelepasan norepinefrin. Mianserin memiliki efek antidepresan, disertai dengan efek anti-kecemasan dan sedatif. Efek samping khas mianserin, seperti hipotensi ortostatik dan efek sedatif, dikaitkan dengan efek obat pada reseptor a1-adreno- dan H1-histamin otak.

Mirtazapine (senyawa tetrasiklik) adalah antidepresan serotonergik spesifik noradrenergik. Mekanisme kerja obat ini cukup kompleks. Dengan memblokir adrenoreseptor a2, obat ini meningkatkan pelepasan norepinefrin, yang menyebabkan peningkatan neurotransmisi noradrenergik. Peningkatan transmisi serotonin terjadi melalui dua mekanisme. Pertama, ini adalah efek obat pada adrenoreseptor a1, yang terletak di badan sel neuron serotonergik. Stimulasi reseptor ini menyebabkan peningkatan laju pelepasan serotonin. Mekanisme kerja mirtazapine lainnya dikaitkan dengan efek pada adrenoreseptor a2 yang terletak di terminal neuron serotonergik. Obat ini mencegah efek penghambatan norepinefrin pada transmisi pengaruh serotonergik. Afinitas obat yang sedang terhadap reseptor histamin dicatat, akibatnya kantuk dan peningkatan nafsu makan dapat terjadi saat meminumnya.

Agomelatine yang baru dikembangkan bekerja sebagai agonis reseptor melatonin-1 dan antagonis reseptor 5-HT2c. Studi pendahuluan menunjukkan bahwa obat ini memiliki aktivitas ansiolitik dan mampu memaksa resinkronisasi ritme sirkadian.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klasifikasi klinis antidepresan

Identifikasi indikasi untuk resep antidepresan yang dibedakan berdasarkan penilaian struktur klinis disebabkan oleh banyaknya karya psikiater dalam negeri.

Klasifikasi antidepresan menggunakan data klinis awalnya didasarkan pada dua komponen penting dari afek depresif - kecemasan dan inhibisi. Dengan demikian, amitriptilin dianggap sebagai obat dengan efek sedatif yang dominan, dan melipramin diklasifikasikan sebagai obat yang mengaktifkan pasien. Pendekatan ini bukannya tanpa kemanfaatan dan telah digunakan hingga saat ini dalam pengelompokan antidepresan. Contohnya adalah klasifikasi yang diusulkan oleh SN Mosolov (1996), di mana obat-obatan dibagi menjadi tiga kelompok: obat-obatan dengan efek sedatif, aktivasi, dan seimbang. Kemanfaatan pendekatan ini adalah untuk mengidentifikasi "target" klinis untuk meresepkan obat tertentu. Namun, menurut AS Avedisova (2005), pembagian seperti itu cukup kontroversial, karena memungkinkan satu dan efek antidepresan yang sama dianggap sebagai terapi atau sebagai efek samping tergantung pada situasinya. Dengan demikian, efek penenang dan sedatif (mengurangi kecemasan, meningkatkan kualitas tidur) dapat dianggap sebagai terapi pada beberapa pasien dan sebagai efek samping (mengantuk, lesu, penurunan konsentrasi) pada pasien lain, dan efek aktivasi dapat dianggap sebagai terapi (peningkatan aktivitas, penurunan manifestasi astenik) atau sebagai efek samping (mudah tersinggung, ketegangan internal, kecemasan). Selain itu, sistematisasi ini tidak membedakan antara efek sedatif dan ansiolitik dari antidepresan. Sementara itu, banyak antidepresan generasi baru - SSRI, stimulan reuptake serotonin selektif - praktis tidak memiliki sifat sedatif, tetapi memiliki efek ansiolitik yang nyata.

Tidak diragukan lagi, pengembangan dan sistematisasi antidepresan menggunakan data klinis merupakan arah penting dalam psikiatri klinis. Namun, fakta bahwa efektivitas hampir semua antidepresan yang digunakan (generasi pertama dan selanjutnya) tidak melebihi 70%, yang telah berulang kali dikonfirmasi hingga saat ini, menarik perhatian. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa depresi merupakan kondisi yang secara patogenetik heterogen.

Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah dilakukan dengan tujuan mengidentifikasi indikasi yang berbeda untuk meresepkan antidepresan, dengan mempertimbangkan fitur patogenetik dari berbagai komponen keadaan depresi. Oleh karena itu, disarankan untuk memulai terapi untuk depresi non-melankolis dengan SSRI. Saat mendaftarkan depresi melankolis, perlu menggunakan obat dengan mekanisme kerja ganda atau TA.

Pada depresi psikotik, perlu untuk memperluas efek reseptor dan meresepkan agen yang memengaruhi transmisi dopamin, yaitu perlu untuk menggabungkan antidepresan dengan antipsikotik atau menggunakan antidepresan yang memengaruhi transmisi dopamin. Pendekatan ini, tentu saja, memerlukan studi klinis khusus untuk memverifikasi efektivitasnya, tetapi tampaknya menjanjikan untuk membuat klasifikasi klinis atau bahkan patogenetik.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Penarikan antidepresan

Penghentian pengobatan secara tiba-tiba dapat mengakibatkan gejala putus obat, yang telah dijelaskan untuk semua jenis antidepresan tetapi khususnya merupakan karakteristik SSRI dan MAOI. Gejala-gejala ini - agitasi, gangguan tidur, peningkatan keringat, ketidaknyamanan gastrointestinal, dan sakit kepala - dapat bertahan hingga 2 minggu. Gejala-gejala tersebut meningkatkan risiko kekambuhan dini dan dapat berdampak negatif pada aliansi terapeutik. Penghentian pengobatan TA secara tiba-tiba dapat mengakibatkan munculnya sindrom kolinergik pada pasien yang rentan, terutama pasien lanjut usia dan pasien dengan gejala neurologis.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]